Граноцит 34 – инструкция по применению, показания, дозы, аналоги

Граноцит – официальная инструкция по применению

ИНСТРУКЦИЯ
по применению лекарственного средства

Регистрационный номер: П №013473/01-2001 от 12.11.2001.

Торговое название препарата – Граноцит (Granocyte)

Международное непатентованное название – Ленограстим (Lenograstim).

Лекарственная форма – лиофилизированный порошок для инъекций.

Состав

Один флакон содержит:
Активное вещество: ленограстим 33,6 млн. ME* (263 мкг)
Вспомогательные вещества: Д-маннитол, полисорбат 20, L-аргинин, L-фенилаланин, L-метионин, кислота хлористоводородная.
К флакону с Граноцитом® прилагается ампула с растворителем, в состав которого входит вода для инъекций 1 мл.
И препарат, и растворитель имеют 5% превышение дозы. Таким образом, извлекаемый объем растворителя составляет 1,05 мл, это количество используется для восстановления лиофилизата с тем расчетом, чтобы в итоге извлечь из флакона для введения пациенту до 1 мл ГРАНОЦИТа®.

Описание

Белый лиофилизированный порошок или масса.

Фармакологические свойства

Фармакотерапевтическая группа: стимулятор лейкопоэза.

Фармакодинамика
ГРАНОЦИТ® (рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, Г-КСФ) относится к группе цитокинов, биологически активных протеинов, регулирующих дифференцировку и пролиферацию клеток. Г-КСФ является фактором, стимулирующим клетки-предшественники нейтрофильного ростка костного мозга. ГРАНОЦИТ® вызывает заметное увеличение количества нейтрофилов в периферической крови, которое является в интервале доз 1-10 мкг/кг/сутки дозозависимым. Повторные введения препарата вызывают дополнительное увеличение содержания нейтрофилов в крови. Нейтрофилы, продуцируемые в ответ на введение ГРАНОЦИТа®, обладают нормальными хемотактическими свойствами и фагоцитарной активностью. Г-КСФ способен стимулировать пролиферацию эндотелиальных клеток человека. Применение ГРАНОЦИТа® как после химиотерапии, так и независимо от нее, приводит к мобилизации (выходу) в периферическую кровь клеток-предшественников гемопоэза, которые могут быть выделены из крови и введены внутривенно больному после высокодозной химиотерапии с целью восстановления поврежденного кроветворения вместо трансплантации костного мозга или в дополнение к ней. Показано, что введение больному аутологичных клеток-предшественников гемопоэза из периферической крови, полученных с помощью стимуляции ГРАНОЦИТом®, способствует более быстрому восстановлению кроветворения по сравнению с аутотрансплантацией костного мозга, что также существенно уменьшает продолжительность тромбоцитопении.

Фармакокинетика
Фармакокинетика ГРАНОЦИТа® зависит от дозы препарата и продолжительности его введения.
При повторном введении (внутривенно или подкожно) максимальная концентрация препарата в плазме крови пропорциональна введенной дозе. При повторном двукратном введении препарата не выявлено его кумуляции.
В рекомендуемых дозах абсолютная биодоступность ГРАНОЦИТа® составляет 30%.
Среднее время нахождения в организме при подкожном введении 7 часов.
Период полувыведения ГРАНОЦИТа® при подкожном введении составляет приблизительно 3-4 часа, при внутривенном – 1-1,5 часа.
ГРАНОЦИТ® в основном метаболизируется до пептидов и лишь в незначительной степени выводится с мочой в неизмененном виде (менее 1% введенной дозы).
Существует прямая зависимость между дозой и плазменной концентрацией ГРАНОЦИТа® и между нейтрофильным ответом и концентрацией ГРАНОЦИТа® в плазме.

ГРАНОЦИТ® применяется для:

• Сокращения периода нейтропении и связанных с ней осложнений (у больных с немиелопролиферативными новообразованиями), которым проводилась миелосупрессивная химиотерапия с последующей трансплантацией костного мозга (ТКМ) и находящихся в группе повышенного риска развития продолжительной выраженной нейтропении.
• Уменьшения продолжительности выраженной нейтропении и связанных с ней осложнений после стандартной миелосупрессивной химиотерапии.
• Мобилизации периферических клеток – предшественников гемопоэза.

Способ применения и режим дозирования

Лечение ГРАНОЦИТом® должно проводиться под наблюдением врача-онколога.
При пересадке костного мозга, при стандартной химиотерапии цитотоксическими средствами и для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови после применения цитостатиков рекомендуемая доза ГРАНОЦИТа® составляет 150 мкг (19,2 млн. ME) на 1 м 2 поверхности тела в сутки, что эквивалентно 5 мкг (0,64 млн. ME) на 1 кг веса в сутки. Введение препарата начинают на следующий день после трансплантации костного мозга или окончания химиотерапии. Препарат вводится ежедневно подкожно (при трансплантации костного мозга может вводиться в виде 30 минутной внутривенной инфузии) до тех пор, пока, после наступления ожидаемого снижения уровня лейкоцитов, их количество не восстановится до нормального показателя, при достижении которого препарат может быть отменен. Максимальная продолжительность ежедневного введения препарата составляет 28 дней.
Для проведения мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови без применения цитостатиков рекомендуемая доза препарата составляет 10 мкг (1,28 млн.МЕ) на кг веса в сутки, ежедневно подкожно в течение 4-6 дней.
Лейкоферез следует проводить после восстановления количества лейкоцитов или после определения в крови CD34 клеток с помощью общепризнанных методик. У пациентов, которые не получали ранее массивной химиотерапии, часто достаточно проведения одного лейкофереза для получения минимально необходимого количества клеток (≥2,0×10 6 CD34 + клеток на кг веса тела).
У здоровых доноров применение препарата подкожно в течение 5-6 дней в дозе 10 мкг (1,28 млн. ME) на кг веса тела позволяло получить ≥3,0×10 CD34 клеток на кг веса тела в результате одного лейкофереза в 83% случаев и в результате двух лейкоферезов в 97% случаев.
Пожилые пациенты
Специальных исследований у пожилых лиц не проводилось. В связи с этим каких-либо особых рекомендаций по дозам у пожилых больных не дается.
Дети
Установлена безопасность и эффективность применения ГРАНОЦИТа® при пересадке костного мозга у детей старше 2 лет.

Инструкции по приготовлению раствора

• Содержимое одной ампулы с растворителем (1 мл воды для инъекций) следует добавить во флакон с ГРАНОЦИТом®.
• Осторожно перемешать до полного растворения (около 5 секунд). Сильно не встряхивать.
• Набрать в шприц необходимое количество раствора и ввести подкожно. Для внутривенного применения полученный раствор следует разбавить 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации не менее, чем 0,32 млн. МЕ/мл (2,5мкг/мл), но не более, чем в 100 мл вышеперечисленных растворов. Вводится внутривенно капельно в течение 30 минут.
• Приготовленный раствор следует использовать как можно быстрее.

При применении ГРАНОЦИТа® у здоровых лиц наиболее часто возникающими побочными эффектами являлись головная боль у 30%, боль в костях у 23%, боль в пояснице у 17,5%, астения у 11% и боли в животе у 6% лиц. Также сообщалось о развитии фарингитов у 7% и ларингитов у 6%. Риск возникновения болей был выше у лиц, имеющих высокие значения количества лейкоцитов в крови, особенно, если количество лейкоцитов превышало 50×10%. Лейкоцитоз ≥50×10 9 /л отмечался у 24% доноров, и связанная с аферезом тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100×10 9 /л ) наблюдалась у 42% доноров.
Преходящее повышение уровня ACT и/или АЛТ наблюдалось у 12%, а преходящее повышение уровня щелочной фосфатазы – у 16% доноров.
При трансплантации костного мозга наблюдающиеся побочные явления, такие как инфекционные, воспалительные поражения полости рта, лихорадка, диарея, сыпь, боли в животе, рвота, алопеция, сепсис и инфекции, были связаны с режимами кондиционирования, а не с приемом ГРАНОЦИТа®.
Влияние ГРАНОЦИТа® на частоту появления и выраженность острой и хронической реакции «трансплантант против хозяина» достоверно не определено. Особое внимание при трансплантации костного мозга должно уделяться контролю за количеством тромбоцитов в периферической крови, так как их уровень при применении ГРАНОЦИТа® может быть более низким, чем обычно. При применении ГРАНОЦИТа® при нейтропении, вызванной химиотерапией, обычно наблюдаются побочные эффекты, характерные для приема цитостатиков. Несколько чаще отмечались боли в костях и реакции в месте инъекций (покраснение, припухлость). Сообщалось о появлении инфильтратов в легких, которые в нескольких случаях привели к развитию легочной недостаточности или дистресс синдрома легких взрослых. При появлении таких симптомов, как кашель, лихорадка или одышка в сочетании с рентгенологическими изменениями и нарушениями дыхательной функции следует назначить соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о прекращении введения ГРАНОЦИТа®.

• повышенная чувствительность к основному действующему веществу или другим компонентам препарата.
• беременность и период лактации.
• миелоидные новообразования (за исключением первично выявленного острого миелобластного лейкоза у больных старше 55 лет с неблагоприятными цитогенетическими прогностическими признаками).

Меры предосторожности и особые указания

• Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор способен усиливать рост миелоидных клеток in vitro, подобное же действие in vitro может проявляться и на некоторые клетки не миелоидного ряда.
• Не установлена эффективность и безопасность ГРАНОЦИТа® при миелодиспластическом синдроме, вторичном остром миелобластном лейкозе или хроническом миелолейкозе. Поэтому пациентам с вышеперечисленной патологией ГРАНОЦИТ® назначать не следует. Особое внимание требуется при диагностировании острого миелобластного лейкоза. Этот диагноз должен быть четко дифференцирован от бластного криза хронического миелолейкоза.
• Влияние ГРАНОЦИТа® на прогрессирование миелодиспластического синдрома и трансформацию его в миелолейкоз установлено не было. ГРАНОЦИТ® должен применяться с особой осторожностью при всех предопухолевых поражениях миелоидного ростка костного мозга. Так как некоторые опухоли могут, как исключение, нести КГ-КСФ рецептор, следует соблюдать осторожность в случае неожиданного рецидива опухоли после лечения Г-КСФ.
• Ни у одного из 174 пациентов, получавших 5 мкг/кг/сутки (0,64 млн. МЕ/кг/сутки) по поводу пересадки костного мозга, количество лейкоцитов не превышало 50×10%. Менее чем у 5%, получавших ГРАНОЦИТ® в дозе 5 мкг/кг/сутки (0,64 млн.МЕ/кг/сутки), после цитотоксической химиотерапии число лейкоцитов было равно или превышало 70×10 /л. При этом никаких побочных явлений, непосредственно связанных с лейкоцитозом, не наблюдалось.
• В связи с потенциальным риском, связанным с появлением выраженного лейкоцитоза, во время лечения ГРАНОЦИТом® следует регулярно контролировать количество лейкоцитов в крови. Если количество лейкоцитов достигает 50×10 7 л, применение ГРАНОЦИТа® должно быть немедленно прекращено.
• Во время применения ГРАНОЦИТа® для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови, препарат не должен вводиться в случае повышения количества лейкоцитов свыше 70×10 /л.
• ГРАНОЦИТ® не должен быть использован с целью уменьшения установленных интервалов между курсами химиотерапии и/или с целью увеличения доз химиопрепаратов,так как ГРАНОЦИТ® уменьшает только миелотоксичность и не влияет на другие побочные действия цитостатиков.
• В связи с повышенной чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической химиотрапии, использование ГРАНОЦИТа® не рекомендуется за 1 день до и не ранее, чем через 24 часа после окончания химиотерапии.
• Мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови при использовании ГРАНОЦИТа® после химиотерапии по сравнению с применением только одного ГРАНОЦИТа® выше. Однако выбор между обоими методами мобилизации должен проводиться индивидуально для каждого пациента с учетом всех целей лечения.
• У пациентов, которым была проведена массивная миелосупрессивная терапия, может не наблюдаться достаточной для получения минимально необходимого количества клеток мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови, и, следовательно, адекватного восстановления кроветворения.
• У больных со значительным снижением количества стволовых клеток в костном мозге (вследствие предшествующей интенсивной лучевой или химиотерапии), нейтрофильный ответ иногда может быть снижен, безопасность применения ГРАНОЦИТа® в таких случаях не установлена.
• Программа трансплантации клеток-предшественников гемопоэза должна планироваться на ранних этапах курсового лечения больных, и особое внимание следует обращать на количество мобилизованных клеток -предшественников гемопоэза в периферической крови перед применением химиотерапии в высоких дозах. Если количество полученных клеток невелико, трансплантация клеток-предшественников гемопоэза должна быть заменена другими методами лечения.
• Так как результаты анализов по определению CD34 клеток, проведенных методом проточной цитометрии, в различных лабораториях различаются, особое внимание следует уделять методам количественного определения полученных клеток-предшественников.
• Рекомендации о минимально необходимом количестве клеток ≥2,0×10 CD34 + клеток на кг веса тела основано на опубликованных данных по опыту достижения адекватного восстановления кроветворения. Введение большого количества CD34 клеток приводит к более быстрому восстановлению кроветворения, включая количество тромбоцитов.
• Так как абсолютная безопасность мобилизации клеток – предшественников кроветворения у здоровых доноров не доказана, эта процедура должна осуществляться в соответствии с правилами, установленными законодательством.
• Эффективность и безопасность ГРАНОЦИТа® в группе доноров старше 60 лет не оценивалась. В связи с этим у этой возрастной группы доноров не рекомендуется применять ГРАНОЦИТ® для забора клеток-предшественников гемопоэза. Также не стоит проводить процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза у подростков.
• Процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза следует проводить только у доноров, у которых результаты клинических и лабораторных исследований подходят для донорства костного мозга.
• Лейкоферез не следует проводить донорам, которые принимают антикоагулянты или имеют нарушения гемостаза. Если требуется проведение более одного лейкофереза, то особое внимание следует обратить на тех доноров, у которых число тромбоцитов перед проведением лейкофереза было 100×10 /л.
• В целом лейкоферез не следует проводить при показателе числа тромбоцитов 75×10 /л. По возможности следует избегать установки центрального венозного катетера.
• По данным долговременного наблюдения (продолжительность до 6 лет) поражения печени отмечено не было. Несмотря на это, возможен риск стимуляции злокачественных клонов миелоидных клеток. В связи с этим рекомендуется вести систематическое наблюдение за этими лицами с ведением соответствующей документации в центрах по проведению лейкофереза.
• Пересадка аллогенных клеток-предшественников гемопоэза, мобилизованных ГРАНОЦИТом®, пациентам может сопровождаться повышенным риском развития хронической реакции «трансплантат против хозяина». Данные долгосрочного наблюдения за функционированием трансплантата немногочисленны.
• До настоящего времени не изучена эффективность и безопасность применения ГРАНОЦИТа® у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и почек.

Взаимодействие с другими препаратами и другие формы взаимодействия

Возможные взаимодействия с другими факторами, стимулирующими кроветворение, и цитокинами до настоящего времени в клинических исследованиях не изучались. Безопасность применения ГРАНОЦИТа® в сочетании с противоопухолевыми препаратами с кумулятивной токсичностью на костный мозг или преобладающей токсичностью на его тромбоцитарный росток (нитрозомочевина, митомицин-с) не установлена. Применение ГРАНОЦИТа® даже может привести к увеличению токсичности этих веществ, особенно в отношении тромбоцитов.

Передозировка

Эффекты, возникающие при передозировке ГРАНОЦИТа®, не изучены.
У людей применение препарата в дозе до 40 мкг/кг/сутки не сопровождалось появлением токсических побочных эффектов, за исключением мышечно-скелетных болей.
Прекращение лечения ГРАНОЦИТом® обычно ведет к 50% снижению нейтрофилов в периферической крови в течение 1-2 дней, затем этот показатель возвращается к норме в течение 1-7 дней. Увеличение количества лейкоцитов на пятый день лечения приблизительно до 50×10 /л наблюдается у каждого третьего больного, получавшего ГРАНОЦИТ® в максимальной дозе 40 мкг/кг/сутки (5,12 млн. МЕ/кг/сутки).

Форма выпуска

ГРАНОЦИТ® выпускается в виде лиофилизированного порошка в стеклянных флаконах для одноразового использования, содержащих 33,6 млн.МЕ (263 мкг) ленограстима, к каждому из которых прилагается ампула (1 мл), содержащая воду для инъекций. В одной упаковке содержится 5 флаконов с препаратом и 5 ампул с растворителем. В картонную коробку вкладывается инструкция по применению.

Условия хранения

ГРАНОЦИТ® следует хранить при температуре от +2°С до+25°С. Не замораживать.
Стабильность ГРАНОЦИТа® не нарушается при кратковременном воздействии на флаконы температуры до +30°С (не более 14 дней).
Не наблюдалось снижения активности ГРАНОЦИТа® после разведения его до концентрации не менее, чем 0,32 МЕ/мл (2,5 мкг/мл) и при хранении разведенного раствора при температуре от +5°С до +25°С в течение 24 часов.
ГРАНОЦИТ® должен быть восстановлен и/или разведен не ранее, чем за 24 часа до введения, при этом раствор следует хранить в холодильнике при температуре от +2°С до +8°С.

Срок годности

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту врача.

Произведено компанией Авентис Фарма Спесиалитес (для Лаборатории Авентис), Франция.
180, авеню Жан Жорес,
94702 Мезон-Эльфорт, Франция.

Претензии потребителей направлять по адресу представительства компании в России:
101000, Москва, Уланский переулок, 5

Граноцит

Состав

В состав лиофилизата Граноцит 34 входит 33,6 млн МЕ ленограстима и вспомогательные соединения: D-маннитол, полисорбат 20, аминокислоты – L-аргинин, L-метионин, L-фенилаланин, а также хлористоводородная кислота. Препарат укомплектован растворителем – специальной очищенной водой для инъекций.

Форма выпуска

Граноцит представляет собой лиофилизат белого цвета, он предназначен для внутривенного либо подкожного способа введения. В одной картонной упаковке в пластиковом поддоне находится 5 флаконов с лиофилизатом и 5 ампул с растворителем.

Фармакологическое действие

Препарат обладает лейкопоэтическим действием.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Ленограстим является рекомбинантным человеческим гликозилированным гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (сокр. Г-КСФ), относящимся к цитокинам – биологически активным протеинам, способным регулировать дифференцировку и пролиферацию (разрастание) клеток.

Г-КСФ – фактор, стимулирующий пролиферацию эндотелиальных клеток и клетки-предшественники нейтрофильного ростка в костном мозге (КОЕ-Г). В интервале суточных доз 1-10 мкг/кг происходит дозозависимое увеличение количества нейтрофилов в периферическом кровотоке, причем, они с нормальными хемотаксическими свойствами и фагоцитарным уровнем активности. В дальнейшем, терапия вызывает дополнительное увеличение концентрации нейтрофилов.

Граноцит можно использовать после химиотерапии или без нее. Терапия вызывает мобилизацию в периферический кровоток клеток, которые являются предшественниками гемопоэза. Их можно выделить из крови и ввести в/в пациенту, прошедшему высокодозную химиотерапию, чтобы восстановить поврежденное кроветворение вместо или в дополнение к пересадке костного мозга.

Данные о фармакокинетике

Фармакокинетика Граноцита дозозависима, препарат не накапливается в тканях организма. При использовании рекомендованных доз абсолютная биодоступность составляет 30%. Наблюдается прямая зависимость между плазменной концентрацией действующего вещества и нейтрофильным ответом.

В среднем ленограстим при подкожном введении находится в организме примерно 7 часов, время полувыведения – 3-4 ч, но при повторном введении – 101,5 ч. Метаболизм происходит до пептидов. Менее 1% неизмененного вещества элиминируется с мочой.

Показания к применению

• мобилизация клеток-предшественников гемопоэза из периферической крови;
• сокращение периода нейтропениии возможных при этом осложнений у пациентов, которые проходили миелосупрессивную химиотерапию и последующую трансплантацию костного мозгапри немиелопролиферативных новообразованиях, а также относящихся к группе с повышенным риском развития длительной выраженной нейтропении;
• сокращение продолжительности протекания выраженной нейтропениии возможных осложнений у пациентов, перенесших стандартную миелосупрессивную химиотерапию.

Противопоказания

• гиперчувствительность к ленограстимуили вспомогательным компонентам;
• беременность и лактация;
• дети до 2 лет;
• миелоидные новообразования (исключение: первично выявленный острый миелобластный лейкоз);
• впервые диагностированный острый нелимфобластный лейкозу пациентов младше 55 лет с благоприятными цитогенетическими предполагаемыми признаками.

Побочные действия

При применении препарата у здоровых лиц:

• головные боли и боли в костях, спине, животе;
• астения.

При пересадке костного мозга:

• инфекционно-воспалительные процессы в полости рта;
• кожная сыпь;
• лихорадка;
• рвота, диарея и боли в животе;
• алопеция.

При нейтропении, возникшей после химиотерапии:

• возникающие побочные реакции характерны для терапии цитостатиками;
• боли в костях;
• реакции в области инъекций в виде покраснения и припухлости;
• появление инфильтрата в легких, что может привести к легочной недостаточности либо к респираторному дистресс-синдрому у взрослых.

Кроме того, терапия Граноцитом может привести к возникновению васкулита, пиодермии, узловой эритемы, синдрома Лайелла, различных аллергических реакций, в крайне редких случаях – даже анафилактического шока.

Внимание!

Если при приеме Граноцита возникает кашель, одышка, рентгенологические изменения и нарушения работы дыхательной системы, то необходимо проведение соответствующей терапии и рассмотрение вопроса о прекращении лечения Граноцитом.

Граноцит, инструкция по применению (способ и дозировка)

Способ введения: п/к или в/в капельный на протяжении 30 минут.

Приготовление раствора

При п/к введении: содержимое из флакона необходимо растворить в 1 мл имеющегося растворителя, осторожно перемешать (не встряхивать) примерно за 5 с.

При в/в применении: полученный раствор нужно разбавить 0,9% раствором хлорида натрия либо 5% раствором декстрозы так, чтобы полученная концентрация была не менее 0,32 млн МЕ в 1 мл, то есть – 2,5 мкг/мл.

Восстановленный раствор можно хранить в течение 1 суток, соблюдая температурный режим +2 +8 °C, но рекомендовано использовать приготовленный раствор как можно скорее.

Схема лечения и дозировки

Введение препарата следует начинать на следующий день после пересадки костного мозга либо окончания курса химиотерапии. Стандартная суточная доза составляет 150 микрограммов (19,2 млн МЕ)/м2, что в пересчете на кг веса – 5 микрограммов (0,64 млн МЕ).

Терапию проводят до наступления снижения количества лейкоцитов до нормального уровня, максимальная продолжительность – 28 дней.

Если лечение проводится без применения цитостатиков, то для мобилизации клеток, являющихся предшественниками гемопоэза, из периферической крови необходима суточная доза (при п/к введении) – 10 микрограммов (1,28 млн МЕ) на 1 кг веса. Длительность курса лечения 4-6 дней.

Проведение лейкафереза

Извлечение лейкоцитов из крови пациента нужно проводить после восстановления их нормального уровня в крови или после определения количества клеток CD34+. Пациентам, не получавшим ранее курс массивной химиотерапии, проводят один лейкаферез в целях получения минимального необходимого количества клеток CD34+, которое составляет 2,0•106 клеток на 1 кг веса.

Терапия 5-6 суток, при п/к введении дозы 10 мкг (1,28 млн МЕ) на 1 кг веса, позволяет выделить лейкаферезом 3,0 млн CD34+-клеток в кг в 83 % случаев, после двух лейкаферезов — примерно в 97 % случаев.

Передозировка

Взаимодействие

Исследований взаимодействия с прочими стимуляторами кроветворения и цитокинами не проводилось.

Условия продажи

Приобрести препарат можно исключительно по рецепту.

Условия хранения

При условии целостности упаковки при температуре в пределах +2 +25 ° по Цельсию.

Хранить препарат нужно в недоступном для детей месте.

Граноцит 34

Инструкция по применению:

Граноцит 34 – препарат с лейкопоэтическим действием.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма выпуска Граноцита 34 – лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного (в/в) и подкожного (п/к) введения: белого цвета (в бесцветных стеклянных флаконах, растворитель – в бесцветных нейтральных стеклянных ампулах; в контурных пластиковых упаковках по 5 флаконов с лиофилизатом и 5 ампул с растворителем, в картонной пачке 1 упаковка).

Состав 1 флакона:

• активное вещество: ленограстим – 0,263 мг [33,6 млн ME (международные единицы)];
• вспомогательные компоненты: полисорбат 20 – 0,1 мг; D-маннитол (маннитол) – 25 мг; L-фенилаланин (фенилаланин) – 10 мг; L-аргинин (аргинин) – 10 мг; L-метионин (метионин) – 1 мг; хлористоводородная кислота – до pH 6,5.

Прилагаемый растворитель: вода для инъекций.

Показания к применению

• нейтропения с целью уменьшения продолжительности болезни в выраженном течении и связанных с ней осложнений после проведения стандартной миелосупрессивной химиотерапии;
• нейтропения с целью уменьшения периода болезни и связанных с ней осложнений у пациентов с немиелопролиферативными новообразованиями, которым была проведена миелосупрессивная терапия с дальнейшей трансплантацией костного мозга, и у больных, относящихся в группе повышенного риска возникновения продолжительной выраженной нейтропении;
• мобилизация периферических клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови.

Противопоказания

• миелоидные новообразования (кроме первично выявленного острого миелобластного лейкоза);
• выявленный впервые острый миелобластный лейкоз у больных до 55 лет и/или в случаях наличия благоприятных цитогенетических прогностических признаков [транслокации t(15;17), t(8;21), inv(16)];
• сочетание с цитотоксической химиотерапией;
• период грудного кормления;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Относительные (болезни/состояния, при которых Граноцит 34 назначается под врачебным наблюдением):

• предопухолевые поражения миелоидного ростка костного мозга;
• спленомегалия (наличие увеличенного риска разрыва селезенки);
• недавно перенесенное инфильтративное поражение легких или пневмония (наличие увеличенного риска возникновения респираторного дистресс-синдрома);
• период беременности (предварительно необходимо соотнести ожидаемую пользу с возможным риском, что связано с отсутствием необходимых клинических данных).

У детей младше 2 лет нет данных о безопасности/эффективности применения препарата при пересадке костного мозга. Также отсутствует профиль безопасности Граноцита 34 для пациентов с тяжелыми функциональными нарушениями почек, печени, легких и сердца.

Способ применения и дозировка

Способ введения Граноцита 34 – п/к или в/в капельно на протяжении 30 минут.

Суточная доза при стандартной химиотерапии цитотоксическими средствами, пересадке костного мозга и с целью мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови после применения цитостатиков – 0,15 мг (19,2 млн МЕ)/м 2 , что эквивалентно 0,005 мг (0,64 млн МЕ)/кг. Введение препарата должно начинаться на следующий день после проведения трансплантации костного мозга либо окончания проведения химиотерапии. Препарат ежедневно вводится п/к (при трансплантации костного мозга возможно проведение в/в инфузии на протяжении 30 минут) до тех пор, пока после наступления ожидаемого понижения уровня лейкоцитов их количество не восстановится до нормального уровня, после достижения которого Граноцит 34 можно отменить. Максимальная длительность курса при ежедневном применении – 28 дней.

Если для проведения мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови цитостатики не применяются, суточная доза составляет 0,01 мг (1,28 млн МЕ)/кг, препарат вводят п/к ежедневно курсом от 4 до 6 дней.

Лейкаферез нужно проводить после восстановления количества лейкоцитов либо после определения в крови CD34 + -клеток, используя для определения этих показателей общепринятые методики. У больных, которые ранее не получали массивную химиотерапию, для получения минимально необходимого количества клеток (≥ 2 × 10 6 CD34 + -клеток/кг) в большинстве случаев достаточно проведения одного лейкафереза.

Способ приготовления раствора (в зависимости от способа введения):

• п/к: содержимое 1 флакона нужно растворить в 1 мл прилагаемого растворителя и осторожно, не сильно встряхивая, перемешать на протяжении 5 секунд;
• в/в: полученный для п/к введения раствор необходимо дополнительно разбавить 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором декстрозы до концентрации не меньше чем 0,32 млн МЕ/мл (0,0025 мг/мл); максимальный объем перечисленных выше растворов – 100 мл.

После восстановления раствор рекомендуется использовать как можно быстрее, возможно его хранение на протяжении 24 часов при температуре от 2– 8 °С.

Побочные действия

Наиболее часто встречающиеся нарушения: тошнота, астения, боль в костях и спине, головная боль, лихорадка, повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы. Вероятность развития болей выше у больных, которые имеют повышенное количество лейкоцитов в крови, в особенности в случаях, когда количество лейкоцитов больше 50 х 10 9 клеток/л. Лейкоцитоз ≥ 50 х 10 9 клеток/л был отмечен у 24% доноров, тромбоцитопения, связанная с аферезом (количество тромбоцитов 9 клеток/л) – у 42%.

При проведении трансплантации костного мозга развитие побочных эффектов связано, вероятнее всего, с режимами кондиционирования, а не с применением Граноцита 34. Чаще всего отмечались следующие нарушения: инфекционно-воспалительные поражения полости рта, лихорадка, диарея, сыпь, боли в животе, тошнота, рвота, алопеция, сепсис, головная боль. Влияние терапии на выраженность/частоту реакции «трансплантат против хозяина» в остром и хроническом течении достоверно не определено.

При трансплантации костного мозга особое внимание нужно уделять контролю числа тромбоцитов в периферической крови, поскольку их количество при применении Граноцита 34 может быть ниже, чем обычно. При проведении терапии при нейтропении, связанной с химиотерапией, возникающие побочные эффекты, как правило, аналогичны возникающим при приеме цитостатиков. Несколько чаще было отмечено развитие болей в костях и реакций в месте инъекций (в виде припухлостей и покраснения). Есть редкие сведения о развитии инфильтратов в легких, которые в отдельных случаях у взрослых приводили к развитию респираторного дистресс-синдрома или легочной недостаточности. При появлении таких симптомов, как кашель, одышка или лихорадка в сочетании с нарушениями дыхательной функции и рентгенологическими изменениями, нужно назначить соответствующее лечение и рассмотреть вопрос о прекращении применения Граноцита 34.

В очень редких случаях было отмечено развитие различных аллергических реакций, крайне редко – в сочетании с развитием анафилактического шока. Также есть данные о крайне редком возникновении синдрома Лайелла, васкулита, пиодермии, узловой эритемы.

Также есть сведения об общих, но в основном бессимптомных случаях увеличения селезенки и очень редких случаях разрыва селезенки.

При проведении постмаркетинговых наблюдений были зафиксированы следующие побочные реакции (> 10% – очень часто; > 1% и 0,1% и 0,01% и 6 СD34 + клеток/кг. Восстановление кроветворения при меньшем количестве клеток обычно происходит более медленно.

Эффективность/безопасность применения Граноцита 34 в группе здоровых доноров до 18 лет и от 60 лет не изучалась, в связи с чем у этих возрастных групп доноров применять препарат с целью забора клеток-предшественников гемопоэза не рекомендовано.

Процедура мобилизации клеток-предшественников гемопоэза должна проводиться только у доноров, которые по результатам лабораторных/клинических исследований подходят для донорства костного мозга. Лейкаферез нельзя проводить донорам, принимающим антикоагулянты или имеющим нарушения гемостаза.

По возможности рекомендуется избегать установки центрального венозного катетера.

Трансплантация аллогенных стволовых клеток периферической крови, мобилизованных Граноцитом 34, может сопровождаться увеличенным риском развития хронической реакции «трансплантат против хозяина». Данные продолжительного наблюдения за функционированием трансплантата немногочисленны.

После введения Граноцита 34 отмечались случаи увеличения селезенки и в крайне редких случаях ее разрыв, в связи с этим рекомендовано осуществлять тщательный контроль гематологических параметров и размеров селезенки (например, физикальный осмотр, ультразвуковое исследование). Если появляются боли в верхней левой половине брюшной полости и под лопаткой, необходимо исключить возможность разрыва селезенки. В случаях увеличения размера селезенки во время применения препарата требуется проведение соответствующих терапевтических мероприятий, включая полную отмену Граноцита 34.

Есть данные о развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров после введения препарата. Характерные симптомы: гипотония, гипоальбуминемия, отек, гемоконцентрация. При подозрениях на развитие этого синдрома препарат отменяют и назначают соответствующее симптоматическое лечение, которое при необходимости может включать проведение интенсивной терапии.

В состав препарата Граноцита 34 входит фенилаланин, который для пациентов с фенилкетонурией является вредным.

Лекарственное взаимодействие

Применение Граноцита 34 позднее чем за 24 часа до и не раньше чем через 24 часа после окончания химиотерапии не рекомендуется, что связано с повышенной чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической химиотерапии.

Аналоги

Аналогами Граноцита 34 являются: Грастим, Граноген, Филстим, Нейпоген и другие.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре 2–25 °C. Беречь от детей. Не замораживать.

Срок годности – 2 года.

При непродолжительном (до 14 дней) хранении при температуре до 30 °C стабильность Граноцита 34 не нарушается.

Препарат сохраняет стабильность на протяжении 24 часов после его разведения до концентрации не меньше чем 0,32 МЕ/мл (0,0025 мг/мл) при температуре хранения 5–25 °C.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Информация о препарате является обобщенной, предоставляется в ознакомительных целях и не заменяет официальную инструкцию. Самолечение опасно для здоровья!

Граноцит ® 34 (Granocyte ® 34)

Действующее вещество:

Содержание

Фармакологическая группа

Состав

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения	1 фл.
активное вещество:
ленограстим	33,6 млн МЕ (263 мкг)
вспомогательные вещества: маннитол (D-маннитол); полисорбат 20; аргинин (L-аргинин); фенилаланин (L-фенилаланин); метионин (L-метионин); хлористоводородная кислота
состав прилагаемого растворителя: вода для инъекций

Описание лекарственной формы

Лиофилизат белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Граноцит ® 34 (рекомбинантный человеческий гликозилированный гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, Г-КСФ) относится к группе цитокинов, биологически активных протеинов, регулирующих дифференцировку и пролиферацию клеток.

Г-КСФ является фактором, стимулирующим клетки-предшественники нейтрофильного ростка костного мозга. Граноцит ® 34 вызывает заметное увеличение количества нейтрофилов в периферической крови, которое является в интервале доз 1–10 мкг/кг/сут дозозависимым. Повторные введения препарата в рекомендованных дозах вызывают дополнительное увеличение содержания нейтрофилов в крови.

Нейтрофилы, продуцируемые в ответ на введение Граноцита ® 34, обладают нормальными хемотаксическими свойствами и фагоцитарной активностью.

Г-КСФ способен стимулировать пролиферацию эндотелиальных клеток человека.

Применение Граноцита ® 34 как после химиотерапии, так и независимо от нее, приводит к мобилизации (выходу) в периферическую кровь клеток-предшественников гемопоэза, которые могут быть выделены из крови и введены в/в больному после высокодозной химиотерапии с целью восстановления поврежденного кроветворения вместо трансплантации костного мозга или в дополнение к ней.

Показано, что введение больному аутологичных клеток-предшественников гемопоэза из периферической крови, полученных с помощью стимуляции Граноцитом ® 34, способствует более быстрому восстановлению кроветворения по сравнению с аутотрансплантацией костного мозга, что также существенно уменьшает продолжительность тромбоцитопении.

Фармакокинетика

Фармакокинетика Граноцита ® 34 зависит от дозы препарата и продолжительности его введения.

При повторном введении (в/в или п/к) C_max препарата в плазме крови пропорциональна введенной дозе; кумуляции препарата не выявлено. В рекомендуемых дозах абсолютная биодоступность Граноцита ® 34 составляет 30%. Среднее время нахождения в организме при п/к введении — 7 ч.

Т_1/2 Граноцита ® при п/к введении составляет приблизительно 3–4 ч, при в/в повторном — 1–1,5 ч.

Граноцит ® 34 в основном метаболизируется до пептидов и лишь в незначительной степени выводится с мочой в неизмененном виде (менее 1% введенной дозы). Существует прямая зависимость между дозой и плазменной концентрацией Граноцита ® и между нейтрофильным ответом и концентрацией Граноцита ® 34 в плазме.

Показания препарата Граноцит ® 34

Граноцит применяется для:

сокращения периода нейтропении и связанных с ней осложнений (у больных с немиелопролиферативными новообразованиями), которым проводилась миелосупрессивная химиотерапия с последующей трансплантацией костного мозга и находящихся в группе повышенного риска развития продолжительной выраженной нейтропении;

уменьшения продолжительности выраженной нейтропении и связанных с ней осложнений после стандартной миелосупрессивной химиотерапии;

мобилизации периферических клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови.

Противопоказания

повышенная чувствительность к ленограстиму или другим компонентам препарата;

миелоидные новообразования (за исключением первично выявленного острого миелобластного лейкоза);

впервые выявленный острый миелобластный лейкоз у больных моложе 55 лет при наличии благоприятных цитогенетических прогностических признаков.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия

При применении Граноцита ® 34 у здоровых лиц наиболее часто возникающими побочными эффектами являлись: головная боль (30%), боль в костях (23%), боль в спине (17,5%), астения (11%) и боли в животе (6%). Риск возникновения болей был выше у лиц, имеющих повышенное количество лейкоцитов в крови, особенно, если число лейкоцитов превышало 50·10 9 /л. Лейкоцитоз ≥50·10 9 /л отмечался у 24% доноров, и связанная с аферезом тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 100·10 9 /л) наблюдалась у 42% доноров.

Преходящее повышение уровня АСТ и/или АЛТ наблюдалось у 12%, а преходящее повышение уровня ЩФ — у 16% доноров.

При трансплантации костного мозга такие наблюдающиеся побочные явления, как инфекционно-воспалительные поражения полости рта, лихорадка, диарея, сыпь, боли в животе, рвота, алопеция, сепсис и инфекции, были связаны с режимами кондиционирования, а не с приемом Граноцита ® 34.

Влияние Граноцита ® 34 на частоту появления и выраженность острой и хронической реакции «трансплантант против хозяина» достоверно не определено.

Особое внимание при трансплантации костного мозга должно уделяться контролю за количеством тромбоцитов в периферической крови, т.к. их уровень при применении препарата может быть более низким, чем обычно.

При применении Граноцита ® 34 при нейтропении, вызванной химиотерапией, обычно наблюдаются побочные эффекты, характерные для приема цитостатиков. Несколько чаще отмечались боли в костях и реакции в месте инъекций (покраснение, припухлость). Изредка сообщалось о появлении инфильтратов в легких, которые в нескольких случаях привели к развитию легочной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома у взрослых. При появлении таких симптомов, как кашель, лихорадка или одышка в сочетании с рентгенологическими изменениями и нарушениями дыхательной функции следует назначить соответствующую терапию и рассмотреть вопрос о прекращении введения Граноцита ® 34.

В очень редких случаях отмечались различные аллергические реакции, крайне редко — с развитием анафилактического шока. Крайне редко отмечались случаи васкулита, узловой эритемы, пиодермии, синдрома Лайелла.

Общие, но в основном бессимптомные случаи увеличения селезенки и очень редкие случаи разрыва селезенки были отмечены у здоровых доноров или у пациентов после введения Г-КСФ.

Взаимодействие

Возможные взаимодействия с другими факторами, стимулирующими кроветворение, и цитокинами до настоящего времени в клинических исследованиях не изучались.

Способ применения и дозы

П/к, в/в (капельно в течение 30 мин).

При пересадке костного мозга, стандартной химиотерапии цитотоксическими средствами и для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови после применения цитостатиков рекомендуемая доза Граноцита ® 34 составляет 150 мкг (19,2 млн МЕ)/м 2 /сут, что эквивалентно 5 мкг (0,64 млн МЕ)кг/сут. Введение препарата начинают на следующий день после трансплантации костного мозга или окончания химиотерапии. Препарат вводится ежедневно п/к (при трансплантации костного мозга может вводиться в виде 30-минутной в/в инфузии) до тех пор, пока, после наступления ожидаемого снижения уровня лейкоцитов, их количество не восстановится до нормального показателя, при достижении которого препарат может быть отменен. Максимальная продолжительность ежедневного введения препарата составляет 28 дней.

Для проведения мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови без применения цитостатиков рекомендуемая доза препарата составляет 10 мкг (1,28 млн МЕ)/кг/сут, ежедневно п/к в течение 4–6 дней.

Лейкаферез следует проводить после восстановления количества лейкоцитов или после определения в крови CD34 + -клеток с помощью общепринятых методик. У пациентов, которые не получали ранее массивную химиотерапию, часто достаточно проведения одного лейкафереза для получения минимально необходимого количества клеток (≥2,0·10 6 CD34 + -клеток/кг массы тела).

У здоровых доноров применение препарата п/к в течение 5–6 дней в дозе 10 мкг (1,28 млн МЕ)/кг позволяло получить ≥3,0·10 6 CD34 + -клеток/кг массы тела в результате одного лейкафереза в 83% случаев и в результате двух лейкаферезов — в 97% случаев.

Пожилые пациенты. Специальных исследований у пожилых лиц не проводилось. В связи с этим каких-либо особых рекомендаций по дозам у пожилых больных не дается.

Дети. Установлена безопасность и эффективность применения Граноцита ® 34 при пересадке костного мозга у детей старше 2 лет.

Инструкция по приготовлению раствора

Для приготовления раствора для п/к введения содержимое флакона растворяют в 1 мл прилагаемого растворителя, осторожно перемешивая (сильно не встряхивать) около 5 с.

Для в/в применения полученный раствор следует дополнительно разбавить 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации не менее чем 0,32 млн МЕ/мл (2,5 мкг/мл), но не более чем в 100 мл вышеперечисленных растворов.

Восстановленный раствор хранить при температуре от 2 до 8 °C в течение 24 ч.

Приготовленный раствор следует использовать как можно быстрее.

Передозировка

Эффекты, возникающие при передозировке Граноцита ® 34, не изучены.

Особые указания

Лечение Граноцитом ® 34 должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитостатической терапии.

Г-КСФ способен усиливать рост миелоидных клеток in vitro , подобное же действие in vitro может проявляться и на некоторые клетки немиелоидного ряда.

Не установлена эффективность и безопасность Граноцита ® 34 при миелодиспластическом синдроме, вторичном остром миелобластном лейкозе или хроническом миелолейкозе. Поэтому пациентам с вышеперечисленной патологией препарат назначать не следует. Особое внимание требуется при диагностировании острого миелобластного лейкоза. Этот диагноз должен быть четко дифференцирован от бластного криза хронического миелолейкоза.

Влияние Граноцита ® 34 на прогрессирование миелодиспластического синдрома и трансформацию его в острый миелолейкоз не было установлено. Граноцит ® 34 должен применяться с особой осторожностью при всех предопухолевых поражениях миелоидного ростка костного мозга. Так как некоторые опухоли могут, как исключение, иметь Г-КСФ-рецептор, следует соблюдать осторожность в отношении неожиданного рецидива опухоли во время лечения человеческим Г-КСФ.

При введении препарата в дозе 5 мкг/кг/сут (0,64 млн МЕ/кг/сут) при трансплантации костного мозга, ни в одном случае количество лейкоцитов не превышало 50·10 9 /л. Менее чем в 5% случаев при применении Граноцита ® 34 в дозе 5 мкг/кг/сут (0,64 млн МЕ/кг/сут) и цитотоксической химиотерапии число лейкоцитов было равно или превышало 70·10 9 /л. При этом никаких побочных явлений, непосредственно связанных с лейкоцитозом, не наблюдалось.

В связи с потенциальным риском, связанным с появлением выраженного лейкоцитоза, во время лечения Граноцитом ® 34 следует регулярно контролировать количество лейкоцитов в крови. Если количество лейкоцитов достигает 50·10 9 /л, применение препарата должно быть немедленно прекращено.

Во время применения Граноцита ® 34 для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови, препарат не должен вводиться в случае повышения количества лейкоцитов свыше 70·10 9 /л.

Граноцит ® 34 не должен использоваться с целью уменьшения установленных интервалов между курсами химиотерапии и/или с целью увеличения доз химиопрепаратов, т.к. препарат уменьшает только миелотоксичность и не влияет на другие побочные действия цитостатиков.

В связи с повышенной чувствительностью быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической химиотерапии использование Граноцита ® 34 не рекомендуется позднее чем за 24 ч до начала и ранее чем через 24 ч после окончания химиотерапии.

Мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови при использовании Граноцита ® после химиотерапии выше по сравнению с применением только одного Граноцита ® 34. Однако выбор между обоими методами мобилизации должен проводиться индивидуально для каждого пациента с учетом всех целей лечения.

У пациентов, которым проводилась массивная миелосупрессивная терапия и/или лучевая терапия, мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови может быть недостаточной для получения минимально необходимого количества клеток и, следовательно, восстановление кроветворения может быть неадекватным.

У больных со значительным снижением количества стволовых клеток в костном мозге (вследствие предшествующей интенсивной лучевой или химиотерапии) нейтрофильный ответ иногда может быть снижен, безопасность применения Граноцита ® 34 в таких случаях не установлена.

Программа трансплантации клеток-предшественников гемопоэза должна планироваться на ранних этапах лечения больных, и особое внимание следует обращать на количество мобилизованных клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови перед применением химиотерапии в высоких дозах. Если количество полученных клеток невелико, трансплантация клеток-предшественников гемопоэза должна быть заменена другими методами лечения.

Так как результаты анализов по определению количества CD34 + -клеток, методом проточной цитометрии в различных лабораториях отличаются, особое внимание следует уделять методам количественного определения полученных клеток-предшественников.

На основании опубликованных данных, для адекватного восстановления кроветворения рекомендовано достижение минимально необходимого количества CD 34 + -клеток ≥2·10 6 /кг массы тела.

Поскольку мобилизация клеток в периферической крови не несет прямой выгоды здоровым донорам, эта процедура должна проводиться в соответствии с правилами трансплантации костного мозга, установленными законодательством.

Эффективность и безопасность Граноцита ® 34 в группе доноров старше 60 лет не оценивалась. В связи с этим у этой возрастной группы доноров применять препарат для забора клеток-предшественников гемопоэза не рекомендуется. Также не стоит проводить процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза у лиц моложе 18 лет.

Процедуру мобилизации клеток-предшественников гемопоэза следует проводить только у доноров, которые по результатам клинических и лабораторных исследований подходят для донорства костного мозга.

Лейкаферез не следует проводить донорам, которые принимают антикоагулянты или имеют нарушения гемостаза. Если требуется проведение более одного лейкафереза, то особое внимание следует уделить донорам, у которых число тромбоцитов перед проведением лейкафереза было 9 /л.

В целом лейкаферез не следует проводить при показателе числа тромбоцитов 9 /л. По возможности следует избегать установки центрального венозного катетера.

По данным наблюдения за донорами (продолжительность до 6 лет), не было выявлено каких-либо серьезных осложнений. Однако несмотря на это, возможен риск стимуляции злокачественных клонов миелоидных клеток. В связи с этим рекомендуется вести систематическое наблюдение за донорами с ведением соответствующей документации в центрах по проведению лейкафереза.

Трансплантация аллогенных клеток-предшественников гемопоэза, мобилизованных Граноцитом ® 34, пациентам может сопровождаться повышенным риском развития хронической реакции «трансплантат против хозяина». Данные длительного наблюдения за функционированием трансплантата немногочисленны.

До настоящего времени не изучена эффективность и безопасность применения Граноцита ® 34 у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени и почек.

У людей применение препарата в дозе до 40 мкг/кг/сут не сопровождалось появлением токсических побочных эффектов, за исключением болей в мышцах и костях. Прекращение лечения Граноцитом ® 34 обычно ведет к 50% снижению количества нейтрофилов в периферической крови в течение 1–2 дней, затем этот показатель возвращается к норме в течение 1–7 дней. Увеличение количества лейкоцитов на пятый день лечения приблизительно до 50·10 9 /л наблюдается у каждого третьего больного, получавшего Граноцит ® 34 в максимальной дозе 40 мкг/кг/сут (5,12 млн МЕ/кг/сут).

После введения Г-КСФ здоровым донорам или пациентам были отмечены случаи увеличения, в основном бессимптомного, селезенки и крайне редко случаи ее разрыва, в связи с чем рекомендуется тщательно контролировать размеры селезенки (физикальный осмотр, УЗИ). При появлении болей в верхней левой половине брюшной полости и под лопаткой следует исключить возможность разрыва селезенки.

Форма выпуска

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения по 33,6 млн. МЕ (263 мкг). Во флаконе бесцветного стекла (тип 1), укупоренном резиновой пробкой с алюминиевым колпачком (на алюминиевом колпачке многократно нанесено — 34), с защелкивающейся сверху пластиковой крышечкой белого цвета (на крышечке нанесена стилизованная надпись — G и 34).

Растворитель по 1 мл в ампулах бесцветного нейтрального стекла. На ампуле нанесены точка или линия разлома и дополнительное белое кольцо.

5 флаконов с препаратом и 5 амп. с растворителем помещают в пластиковую контурную упаковку без покрытия (поддон). По 1 поддону в картонной пачке.

Производитель

Шугаи Санофи-Авентис, Франция.

Произведено: Санофи Винтроп Индустрия, Франция. 180, ру Жан-Жорес, 94702, Мезон-Эльфорт, Франция.

Претензии потребителей направлять по адресу в России: 125009, Москва, ул. Тверская, 22.

Тел.: (495) 721-14-00; факс: (495) 721-14-11.

Условия отпуска из аптек

Условия хранения препарата Граноцит ® 34

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Граноцит ® 34

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Граноцит 34 : инструкция по применению

Состав

активное вещество – ленограстим (rHuG-CSF*) 33,6 млн МЕ (263 мкг),

вспомогательные вещества: D-маннитол, полисорбат-20,L-аргинин, L-фенилала­нин, L-метионин, кислота хлористоводородная,

растворитель – вода для инъекций.

Описание

Белый лиофилизированный порошок или масса.

Растворитель – прозрачная бесцветная жидкость без запаха.

Фармакологическое действие

Граноцит® 34 (rHu G-CSF) относится к группе цитокинов -биологически активных протеинов, которые регулируют дифференцирование и ростклеток.

rHu G-CSF является фактором, стимулирующимклетки-предшественницы нейтрофилов, как показывает возросшее число клеток колониеобразующихединиц селезёнки (CFU-S) и клеток колониеобразующих единицгранулоцитов-макрофагов (CFU-GM) в периферической крови.

Граноцит® 34 вызывает заметное увеличениечисла нейтрофилов в периферической крови в первые 24 часа после применения.

Увеличение числа нейтрофилов носитдозозависимый характер в диапазоне от 1 до 10 мкг/кг/день. Повторное применениерекомендованных доз провоцирует усиленную ответную реакцию со сторонынейтрофилов. Нейтрофилы, производимые в ответ на Граноцит® 34, обладаютнормальными хемотаксической и фагоцитарной функциями.

Подобно другим гемопоэтическим факторамроста, G-CSF оказывает стимулирующее действие на эндотелиальные клетки человекаin vitro.

Использование Граноцита 34 у больных,подвергшихся трансплантации костного мозга или получивших химиотерапию, ведёт ксущественному сокращению периода нейтропении и связанных с ней осложнений.

Применение Граноцита 34 либо в качествемонотерапии, либо после химиотерапии мобилизует гемопоэтическиеклетки-предшественницы в периферической крови. Эти аутологические клетки-предшественницыпериферической крови (КППК) можно собрать и инфундировать после высокодозовойцитотоксической химиотерапии, как вместо трансплантации костного мозга, так и вдополнение к ней.

Полученные в ходе мобилизации Граноцита 34,а затем инфундированные КППК проявили способность восстанавливать гемопоэз исокращать время приживления трансплантата, и в результате этого сокращаетсячисло дней, необходимое для освобождения больного от зависимости трансфузийтромбоцитов, если сравнивать с пересадкой аутологического костного мозга.

В подгруппе больных старше 55 летположительный эффект от назначения Граноцита34 проявился в ускорении восстановления числа нейтрофилов, увеличении процентабольных без инфекционных периодов,сокращении инфекционного периода ипериода госпитализации, а также в продолжительности внутривеннойантибиотической терапии. Однако эти положительные эффекты не сопровождались спадом процента тяжёлых или жизнеугрожающих инфекций, ни снижением связанной с инфекциями смертности.

Фармакокинетика

Фармакокинетика Граноцита 34 зависит от дозы и времени.

При повторном введении (внутривенно иподкожно) максимальная концентрация в сыворотке (непосредственно послевнутривенной инфузии или подкожной инъекции) пропорциональна введённой дозе.При повторном назначении Граноцита 34 теми же двумя путями введения признакикумуляции отсутствуют.

В рекомендуемых дозах абсолютнаябиодоступность Граноцита 34 составляет30%. Истинный объём распределения (Vd)составляет, приблизительно, 1 л/кг веса тела, средний период пребывания ворганизме после подкожного введения приближается к 7 ч.

Истинный период полувыведения Граноцита 34 из сыворотки (подкожное введение) в стадиинасыщения (повторное введение) составляет 3 – 4 ч., а в случае повторнойвнутривенной инфузии он короче (1-1,5 ч).

Плазменный клиренс rHu G-CSF (рчГ-КСФ – рекомбинантныйчеловеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) возрастает в 3 раза(от 50 до 150 мл/мин) после повторного подкожного введения. Менее 1%ленограстима выводится с мочой в неизменённой форме, считается, что онметаболизируется до пептидов. Максимальная концентрация в сывороткеприближается к 100 пг/мл/кг веса тела при многократных подкожных введенияхрекомендуемой дозы. Отмечается положительное соотношение между дозой и концентрацией Граноцита 34 в сыворотке и между нейтрофильной реакцией и общим количеством ленограстима в сыворотке.

Показания к применению

– сокращение периода нейтропении у больных(с немиелоидным

злокачественным новообразованием крови), подвергающихся

миелоаблативнойтерапии после пересадки костного мозга (ПКМ) и

относимыхк группе повышенного риска длительной и тяжёлой нейтропении

– сокращение периода тяжёлойнейтропении и связанных с ней осложненийу

больных,подвергающихся стандартной цитотоксической химиотерапии со

значительной частотой развития фебрильной нейтропении

– мобилизация клеток-предшественниковпериферической крови (КППК)

Противопоказания

– повышенная чувствительность к ленограстиму или к какому-либо из его компонентов

– для интенсификации доз цитотоксическойхимиотерапии выше

установленныхдоз и режимов дозирования, так как это лекарственное

средствоможет снизить миелотоксичность, но не общую токсичность

– одновременное применение с цитотоксической химиотерапией

– миелоидные злокачественные заболевания,отличные от острой миелоидной

– больные младше 55 лет с острой миелоиднойлейкемией de novo и/или с остроймиелоидной лейкемией de novo и хорошей цитогенетикой, то есть t (8;21), t (15;17) и inv (16)

Беременность и период лактации

Соответствующих данных о примененииленограстима беременными женщинами нет.

В доклинических исследованиях была выявленарепродуктивная токсичность. Возможный риск для человека неизвестен.

Не следует применять Граноцит® 34 во время беременности, если в этом нетабсолютной необходимости.

Особенности влияния лекарственного средствана способность управлять транспортным средством или потенциально опаснымимеханизмами

Исследований эффектов, оказываемых наспособности, необходимые для управления автомобилем и рабочими механизмами, непроводилось, но учитывая побочные действия лекарственного средства следуетсоблюдать осторожность при управлении транспортным средством или потенциальноопасными механизмами.

Способ применения и дозы

Терапию следует проводить только вспециализированном онкологическом илигематологическом центре.

Граноцит® 34 можно вводить в виде подкожной инъекции иливнутривенной инфузии.

При трансплантации периферических стволовыхклеток или костного мозга

Граноцит® 34 следуетприменять ежедневно в рекомендуемой дозе 150 мкг (19,2 млн. МЕ) на м2поверхности тела в день, в 30-минутной внутривенной инфузии, разведённым визотоническом физиологическом растворе, или в виде подкожной инъекции. Не следует приступать к введению препарата впервые 24 часа инфузии костного мозга. Введение следует продолжать до тех пор,пока не будет пройден ожидаемый минимум и число нейтрофилов не установится науровне, позволяющем прекратить лечение, при этом, если необходимо, максимальнаяпродолжительность ежедневного введения составляет 28 дней.

Предполагается, что к 14 дню послетрансплантации костного мозга у 50% больных число нейтрофилов восстановится.

При стандартной цитотоксическойхимиотерапии

Граноцит® 34 следуетприменять ежедневно в рекомендуемой дозе 150 мкг (19,2 млн. МЕ) на м2 поверхноститела в день, в виде подкожной инъекции. Первая доза должна быть введена не ранее чем через 24 часов послецитотоксической химиотерапии. Максимальная продолжительность ежедневноговведения составляет 28 дней; применение Граноцита®34 следует продолжать до тех пор, пока не будетпройден момент предполагаемого максимального снижения числа нейтрофилов, и ихколичество не установится на уровне, позволяющем прекратить лечение.

Временное увеличение числа нейтрофиловвозможно в первые 1-2 дня лечения, тем не менее, прекращать лечение Граноцитом34 не следует, так как, в случае продолжения лечения последующее максимальноепадение числа нейтрофилов и восстановление их численности наступают, какправило, раньше.

При мобилизации клеток-предшественниц(КППК) периферической крови

После химиотерапии Граноцит® 34 следуетприменять ежедневно, в рекомендуемой дозе 150 мкг (19,2 млн. МЕ) на м2поверхности тела в день, в виде подкожной инъекции, в течение 1-5 дней после завершенияхимиотерапии, согласно протоколу химиотерапии, применявшемуся для мобилизации.

Граноцит® 34 нужнопродолжать до последнего лейкафереза.

Лейкаферез следует проводить, когда вследза максимальным падением число нейтрофилов возрастает, или после определенияколичества СD34+ клеток в крови с помощью валидированного метода. Для больных,не получавших интенсивной химиотерпии, обычно, бывает достаточного одноголейкафереза для получения минимального приемлемого количества (≥ 2,0х106 СD34+клеток /кг). При мобилизации КППК с помощью только одного Граноцита 34, последний следует вводить ежедневно в рекомендуемой дозе10 мкг (1,28 млн. МЕ) на кг веса тела в день, в подкожной инъекции, в течение 4-6 дней. Лейкаферез следует проводитьмежду 5 и 7 днями.

Для больных, не получавших интенсивнойхимиотерапии, часто бывает достаточного одного лейкафереза, чтобы добитьсянаименьшего приемлемого количества (e 2,0х106 СD34+ клеток/кг).

У здоровых доноров доза в 10 мкг/кг,вводимая подкожно ежедневно на протяжении 5-6 дней, позволяет собрать не менее3,0х106 СD34+ клеток/кг веса тела у 83%субъектов при однократном лейкаферезе и у 97% субъектов – при двух лейкаферезах.

В клинические исследования с Граноцитом 34 былововлечено небольшое количество больных пожилого возраста до 70 лет, носпециальных исследований с больными пожилого возраста не проводили, и поэтомудля этой возрастной группы нельзя дать специальных рекомендаций по дозированию.

Эффективность и безопасность Граноцита 34 при ТКМ были установлены для детей старше 2лет.

Этот лекарственный препарат нельзясмешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением тех, которыеуказаны ниже (см. «Приготовление инфузионного раствора для внутривенноговведения).

Специальные меры по удалению отходов

Любой неиспользованный препарат (раствор)или избыток материала следует ликвидировать в соответствии с местнымиправилами.

Побочное действие

При трансплантации периферических стволовыхклеток или костного мозга и нейтропении, вызванной химиотерапией встречаемостьнаиболее часто регистрируемых нежелательных реакций (15%) была одинаковой как убольных, леченных Граноцитом 34, так и больных, получавших плацебо. Этипобочные действия являлись реакциями, обычно встречающимися при применениикондиционирующих протоколов, и реакциями, наблюдавшимися у раковых больных,леченых с помощью химиотерапии.

– инфекции или воспалительныеизменения в ротовой полости

– сепсис и инфекция

– высокая температура тела

– рвота, тошнота, диарея

– повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ)

– головная боль, астения

– боли в костях и спине

– повышение АСТ/АЛТ (наблюдалось преходящееповышение значений). В

большинствеслучаев отмечалось улучшение функции печени после отмены

– повышение щелочной фосфатазы

– увеличение размеров селезёнки

– боль неуточненной этиологии, рискпоявления повышен у субъектов с

максимальновысокими значениями числа лейкоцитов, особенно, когда оно ≥

– реакция на месте инъекции (боль, эритема,отек)

– отёк лёгких (в результате дыхательнойнедостаточности или синдрома острого

респираторногодистресса (СОРД), которые могут быть летальными);

интерстициальнаяпневмония, лёгочные инфильтраты, фиброзлёгких

– разрыв селезенки, как у здоровых доноров, так и у больных,получавших G-

CSF(см. раздел «Особые указания»)

– синдром Свита, узловатая зритема, гангренознаяпиодерма (в основном, у

больныхсо злокачественными гематологическими заболеваниями,

сопровождающимисянейтрофильным дерматозом, а также нейтропенией,

связаннойс незлокачественными заболеваниями)

– аллергическая реакция, анафилактический шок

Передозировка

Действие, оказываемое передозировкой Граноцита34, не установлено.

Обычно, прекращение терапии Граноцитом 34 приводит к 50% снижению числа циркулирующих нейтрофилов в первые 1-2 дня с последующим, через 1-7 дней возвращением их на нормальный уровень. Число лейкоцитов около 50х109/л наблюдали на 5 день леченияу одного из трёх больных, получавших самые высокие дозы Граноцита®34, равные 40мкг/кг/сутки (5,12 млн. МЕ/кг/сутки). Применение препарата в дозе до 40 мкг/кг/сутки не сопровождалось появлением токсических побочных эффектов, за исключением болей в костях и мышцах.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется применять Граноцит® 34 втечение 24-часового периода, предшествующего химиотерапии, а также 24-часовогопериода, следующего после химиотерапии, из-за повышенной чувствительностибыстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической химиотерапии.

Возможные взаимодействия с другимигемопоэтическими факторами роста и цитокинами ещё подлежат клиническомуисследованию.

Особенности применения

Рост злокачественных клеток

Граноцит® 34 можетстимулировать рост миелоидных клеток in vitro, подобный эффект in vitro можнонаблюдать и в случае некоторых немиелоидных клеток.

Безопасность и эффективность примененияГраноцита 34 у больных с миелодисплазией или вторичным острым миелолейкозом, или же с хроническим миелолейкозом неустановлены. Следовательно, его не следует применять по этим показаниям. Припостановке диагноза особое внимание следует уделять бластной трансформации нафоне хронической миелоидной лейкемии, дифференцируя её от острой миелоиднойлейкемии.

Следует соблюдать особую осторожность при примененииГраноцита 34 в случае любого предзлокачественногомиелоидного заболевания. Поскольку некоторые опухоли с неспецифическими свойствами могут висключительных случаях экспрессировать G-CSF-рецептор (Г-КСФ-рецептор), следуетпроявлять осторожность при непредвиденном рецидиве опухоли, наблюдаемомодновременно с терапией Граноцитом 34.

Принимая во внимание возможный риск,связанный с тяжёлым лейкоцитозом, во время терапии Граноцитом 34 следует регулярно проверять число лейкоцитов вкрови.

Когда число лейкоцитов превысит 50х109/лпосле ожидавшегося падения до минимально низкого уровня, следуетнезамедлительно прекратить лечение Граноцитом 34.

Во время мобилизации КППК лечение Граноцитом34 следует прекратить, если число лейкоцитов превышает 70х109/л.

Нежелательные эффекты со стороны лёгких

Зарегистрированы редкие (>0,01% и

Форма выпуска

Препарат помещают во флаконы из прозрачногои бесцветного стекла, укупоренные резиновыми пробками, обжатые алюминиевымиколпачками с защитными пластиковыми крышечками.

На каждый флакон наклеивают этикетку изэтикеточной бумаги.

По 1 мл растворителя помещают в стеклянныеампулы из прозрачного и бесцветного стекла.

На каждую ампулу наклеивают этикетку избумаги этикеточной.

По 5 флаконов с препаратом и 5 ампул срастворителем помещают в пластиковый поддон.

По 1 поддону вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в коробку из картона.

Условия хранения

Хранить при температуре от +2°С до +25°С.

Приготовленный раствор хранить притемпературе от +2 до +8°С втечение 24 ч.

Хранить в недоступном для детей месте!

Стабильность Граноцита 34 не нарушается при кратковременном воздейст­виина флаконы температуры до +30°С (неболее 14 дней).

Снижения активности Граноцита 34 послеразведения его до концентрации не менее, чем 0,32 МЕ/мл (2,5 мкг/мл) и прихранении разведенного раствора при температуре от +5°С до +25°С в течение 24 часов не наблюдалось.

Граноцит® 34 должен быть приготовлен и/или разведен неранее, чем за 24 часа до введения, при этом раствор следует хранить вхолодильнике при температуре от +2°С до +8°С.

Граноцит 34

Показания к применению

Сокращение периода нейтропении и связанных с ней осложнений (убольных с немиелопролиферативными новообразованиями), которым проводилась миелосупрессивная химиотерапия с последующей трансплантацией костного мозга и находящихся в группе повышенного риска развития продолжительной выраженной нейтропении.

Уменьшение продолжительности выраженной нейтропении и связанных с ней осложнений после стандартной миелосупрессивной химиотерапии.

Мобилизация периферических клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови.

Возможные аналоги (заменители)

Действующее вещество, группа

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения

Противопоказания

Гиперчувствительность, миелодиспластические новообразования (за исключением впервые выявленного острого миелобластного лейкоза), впервые выявленный острый миелобластный лейкоз у пациентов моложе 55 лет при наличии благоприятных цитогенетических прогностических признаков, беременность, период лактации.

Как применять: дозировка и курс лечения

П/к, в/в капельно в течение 30 мин. При пересадке костного мозга, стандартной химиотерапии и для мобилизации клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови после применения цитостатиков рекомендуемая доза – 19.2 млн МЕ (150 мкг) на кв.м поверхности (0.64 млн МЕ/кг или 5 мкг/кг) 1 раз в день. Введение препарата начинают на следующий день после трансплантации костного мозга или окончания химиотерапии п/к ежедневно (при трансплантации костного мозга может вводиться путем 30-минутной в/в инфузии) до тех пор, пока, после наступления ожидаемого снижения числа лейкоцитов, их количество не восстановиться до нормального показателя, при достижении котрого препарат отменяют. Максимальный курс лечения – 28 дней.

Мобилизация клеток-предшественников гемопоэза в периферической крови без применения цитостатиков: п/к, ежедневно, по 1.28 млн МЕ (10 мкг)/кг/сут в течение 4-6 дней. Лейкаферез проводят после восстановления числа лейкоцитов или после определения в крови CD34+ клеток общепринятыми методиками. У пациентов, не получавших ранее массивной химиотерапии обычно достаточно проведения одного лейкафереза для получения минимально необходимого количества клеток (2000/мкл и более CD34+ клеток/кг).

У здоровых доноров п/к введение 1.28 млн МЕ (10 мкг)/кг в течение 5-6 дней позволяет получить 3000/мкл CD34+ клеток/кг в результате одного лейкафереза в 83% случаях и 97% – в результате двух лейкаферезов.

Для приготовления раствора для п/к введения содержимое флакона растворяют в 1 мл растворителя, осторожно перемешивая (сильно не встряхивая) около 5 с. Для в/в введения полученный раствор дополнительно разводят 0.9% раствором NaCl или 5% раствором декстрозы до концентрации не менее, чем 0.32 млн МЕ/мл (2.5 мкг/мл), но не более, чем в 100 мл вышеперечисленных растворов.

Фармакологическое действие

Рекомбинантный человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (белок из группы цитокинов). Стимулирует рост клеток костного мозга на последних стадиях дифференцировки (непосредственно перед выходом в кроветворное русло), вызывая значительное нарастание в периферической крови лейкоцитов, главным образом нейтрофилов, в течение 24 ч.

Рост количества нейтрофилов начинается очень быстро (к концу первых суток), является дозозависимым (в диапазоне доз 1-10 мкг/кг/сут). Повторное введение усиливает этот эффект. Нейтрофилы, образующиеся в ответ на применение ленограстима, обладают нормальными фагоцитирующими свойствами и хемотаксисом.

Значительно (достоверно) снижает риск инфекционных осложнений; в 2 раза снижает необходимость в повторных госпитализациях и потребность в антибактериальной терапии. Стимулирующее влияние на систему гемопоэза и ускорение созревания лейкоцитов и усиление их противоинфекционных функций позволяют уменьшить токсичность и улучшить переносимость высокодозной химиотерапии (при этом вероятность нейтропенической лихорадки снижается в 5 раз).

При назначении пациентам с идиопатической, циклической и врожденной нейтропенией повышает число нейтрофилов в среднем с 500 до 1.5 тыс./мкл, с 5-кратным сокращением продолжительности инфекционных эпизодов и 3-кратным снижением частоты мукозита. Уменьшает число послеоперационных инфекционных осложнений и послеоперационную летальность при проведении онкологических операций (резекция и пластика пищевода и др.).

Повышает фунгицидную активность нейтрофилов, что в ряде случаев исключает противогрибковую терапию. Эффективен в сочетании с фунгицидными ЛС при лечении глубоких микозов.

Увеличивает выживаемость больных с рецидивами злокачественных лимфом и отечно-инфильтративной формы рака молочной железы.

У пациентов с тяжелой пневмонией при нормальном числе нейтрофилов снижает летальность, частоту осложнений (респираторного дистресс-синдрома, ДВС-синдрома, эмпиемы плевры), ускоряет положительную рентгенологическую динамику.

Побочные действия

Со стороны системы кроветворения: лейкоцитоз, тромбоцитопения (связана с аферезом).

Прочие: аллергические реакции (в т.ч. анафилактический шок, васкулит, узловатая эритема, синдром Лайелла), пиодермия, бессимптомное увеличение селезенки, головная боль, миалгия, оссалгия, боль в спине, астения, абдоминальная боль, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, легочные инфильтраты (в т.ч. с развитием легочной недостаточности или респираторного дистресс-синдрома), гиперемия и отечность в месте введения, разрыв селезенки.

Особые указания

Следует соблюдать осторожность при назначении больным с миелодиспластическим синдромом и при всех предопухолевых состояниях миелоидного кроветворения.

В период терапии необходим систематический контроль картины периферической крови с обязательным подсчетом лейкоцитов и тромбоцитов. При наличии выраженного лейкоцитоза (более 50 тыс./мкл) лечение должно быть приостановлено.

При появлении болей в костях или лихорадки рекомендуется назначить НПВП.

На фоне противоопухолевой химиотерапии введение ленограстима начинают через 24-48 ч после окончания химиотерапии и отменяют в последние сутки до начала следующего курса.

Уменьшает не все побочные эффекты противоопухолевой терапии, а только миелотоксический эффект, поэтому не следует превышать рекомендуемые дозы противоопухолевых химиотерапевтических ЛС.

Установлена эффективность и безопасность препарата при пересадке костного мозга у детей старше 2 лет.

Вопросы, ответы, отзывы по препарату Граноцит 34

Приведенная информация предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов. Наиболее точные сведения о препарате содержатся в инструкции, прилагаемой к упаковке производителем. Никакая информация, размещенная на этой или любой другой странице нашего сайта не может служить заменой личного обращения к специалисту.