Афинитор
Cmax при приеме от 5 до 10 мг препарата ежедневно или еженедельно изменяется пропорционально дозе. При приеме эверолимуса в дозах 20 мг в неделю и выше возрастание Cmax происходит менее чем пропорционально дозе, однако значения AUC увеличиваются пропорционально дозе при приеме от 5 мг до 70 мг препарата. При приеме эверолимуса в дозе 10 мг пища с высоким содержанием жиров уменьшала AUC и Cmax препарата соответственно на 22 и 54%. Пища с низким содержанием жиров снижала AUC и Cmax на 32% и 42%, соответственно. Однако прием пищи не оказывал значимого влияния на показатели элиминации препарата.
Процентное отношение количеств эверолимуса в крови и плазме крови, которое является зависимым от концентрации соединения в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, изменяется от 17% до 73% . Количество эверолимуса в плазме крови составляет примерно 20% от его количества в крови при концентрациях вещества, регистрируемых в крови больных раком, принимающих эверолимус по 10 мг в день. Связывание с белками плазмы крови равняется примерно 74% как у здоровых испытуемых, так и у пациентов с умеренно нарушенной функцией печени.
В экспериментальных исследованиях было показано, что после в/в введения проникновение эверолимуса через ГЭБ зависит от дозы нелинейно, что предполагает насыщение насоса ГЭБ, обеспечивающего попадание препарата из крови в ткани мозга. Проникновение эверолимуса через ГЭБ продемонстрировано также у животных, получавших препарат внутрь.
Эверолимус является субстратом CYP3A4 и P-гликопротеина (Р-ГП). После приема препарата внутрь в крови эверолимус циркулирует в основном в неизмененном виде. В крови человека определены шесть основных метаболитов эверолимуса, представленных тремя моногидроксилированными метаболитами, двумя продуктами гидролитического превращения с открытым кольцом и фосфатидилхолиновым конъюгатом эверолимуса. Указанные метаболиты по активности уступали эверолимусу примерно в 100 раз. Поэтому принято считать, что большая часть общей фармакологической активности эверолимуса обусловлена действием неизмененного соединения.
После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
Показания к применению:
Показаниями к применению препарата Афинитор являются: распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак при неэффективности антиангиогенной терапии.
Способ применения:
Афинитор следует принимать 1 раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) натощак или после небольшого количества пищи, не содержащей жира.
Таблетки следует проглатывать целиком, запивая стаканом воды, их нельзя разжевывать или дробить.
Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.
Рекомендуемая доза Афинитора составляет 10 мг 1 раз в сутки. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений следует снизить дозу Афинитора до 5 мг/сут и/или временно прекратить терапию препаратом.
При применении одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и Р-ГП дозу Афинитора следует снизить до 5 мг/сут. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых нежелательных явлений у больных, получающих препарат одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и Р-ГП, дозу Афинитора необходимо уменьшить до 5 мг/сут через день.
При одновременном применении эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-ГП доза препарата может быть повышена по решению врача постепенно с 10 мг/сут до 20 мг/сут (величина пошагового увеличения дозы — 5 мг).
Предполагается, что при назначении Афинитора в дозе 20 мг одновременно с сильными индукторами CYP3A4 или Р-ГП не будет наблюдаться снижение AUC препарата (однако это не подтверждено клиническими данными). При прекращении терапии сильными индукторами CYP3A4 или Р-ГП Афинитор следует назначать в дозе, в которой пациент принимал его до начала лечения сильными индукторами CYP3A4 или Р-ГП.
Пациенты в возрасте ≥65лет: коррекция дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции почек: коррекция дозы препарата не требуется.
Пациенты с нарушениями функции печени: у больных с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Child-Pugh) дозу Афинитора следует снизить до 5 мг в день.
Побочные действия:
При применении препарата Афинитор наиболее частыми нежелательными явлениями (частота ≥10%) являлись стоматит, кожная сыпь, повышенная утомляемость, астения, диарея, анорексия, тошнота, воспаление слизистых оболочек, рвота, кашель, периферические отеки, инфекции, сухость кожи, кровотечения из носа, зуд и одышка. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) 3–4 степени тяжести (частота ≥2%) были: инфекции, стоматит, повышенная утомляемость и пневмонит.
При применении препарата частота отказа от терапии из-за развития НЯ составляла 6%. В клинических исследованиях большинство НЯ, развивавшихся в результате применения препарата и плацебо, имели 1-ю или 2-ю степень тяжести.
НЯ 3-й или 4-й степени тяжести были отмечены у 39% больных, принимавших Афинитор.
Ниже представлены НЯ, возникавшие при использовании Афинитора® (10 мг в день) с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и notifications Подписаться
Афинитор
Показания к применению
Профилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов трансплантата почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином (в виде микроэмульсии) и ГКС.
Возможные аналоги (заменители)
Действующее вещество, группа
Лекарственная форма
таблетки, таблетки диспергируемые
Можно ли разжевать, растолочь или сломать таблетку? А если в ней много компонентов? А если она покрыта оболочкой? Читать далее.
Противопоказания
Гиперчувствительность, детский возраст.
Как применять: дозировка и курс лечения
Внутрь, только с пищей или без нее (для минимальной вариабельности), сразу после трансплантации, одновременно с циклоспорином (микроэмульсия); таблетки проглатывают целиком, запивая стаканом воды (или в виде диспергируемых таблеток) по 0.75 мг 2 раза в сутки. Через 4-5 дней проводят коррекцию режима дозирования (на основе базальной концентрации эверолимуса).
При печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) дозу уменьшают в 2 раза (по сравнению со средней дозой) в случаях, когда имеется сочетание двух из показателей: билирубин более 34 мкмоль/л, альбумин менее 35 г/л, протромбиновое время более 1.3 по МНО (увеличение более 4 с). Дозу титруют, основываясь на терапевтический мониторинг.
Представителям негроидной расы (по ограниченной информации) может потребоваться более высокая доза для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах.
Фармакологическое действие
Иммунодепрессивное средство, ингибитор пролиферативного сигнала. Оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток, клональной экспансии, вызываемой интерлейкинами Т-клеток (интерлейкин-2, интерлейкин-15). Ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада сигнала приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.
На молекулярном уровне образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. Происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP, т.е. комплекс эверолимус-FКВР-12 связывается с FRAP.
FRAP – это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение его функций объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом.
Эверолимус имеет отличный от циклоспорина механизм действия. Комбинация эверолимуса с циклоспорином более эффективна, чем при изолированном использовании каждого из них.
Эверолимус ингибирует пролиферацию гемопоэтических и негемопоэтических клеток (гладкомышечных клеток).
Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, запускаемая при повреждении эндотелиальных клеток, приводит к образованию неоинтимы, которая играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.
Побочные действия
Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10 000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000).
Со стороны органов кроветворения: очень часто – лейкопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут); часто – тромбоцитопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), анемия (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; нечасто – гемолиз.
Со стороны обмена веществ: очень часто – гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто – гипертриглицеридемия.
Со стороны ССС: часто – повышение АД, лимфоцеле (при трансплантации почки), флеботромбоз.
Со стороны дыхательной системы: часто – пневмония; нечасто – пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: часто – абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота.
Со стороны кожных покровов: часто – ангионевротический отек (при одновременном приеме ингибиторов АПФ), угри, осложнения со стороны хирургической раны; нечасто – сыпь.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто – миалгия.
Со стороны мочеполовой системы: часто – инфекции мочевыводящих путей; нечасто – некроз почечных канальцев, пиелонефрит, гипогонадизм у мужчин (снижение концентрации тестостерона, повышение концентрации ЛГ).
Прочие: часто – вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, сепсис, отеки, боль; нечасто – раневая инфекция, гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT, ГГТ.
Возможно (у пациентов, наблюдавшихся не менее 1 года) возникновение лимфом или лимфопролиферативных заболеваний (у 1.4% пациентов, получавших эверолимус по 1.5 мг или 3 мг/сут, в комбинации с др. иммунодепрессантами); злокачественных новообразований кожи (у 1.3% пациентов), др. типов малигнизации (у 1.2% пациентов).
Особые указания
Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.
У пациентов с базальной концентрацией 3 нг/мл и более частота острого отторжения (почки и сердца) ниже, чем у пациентов с базальной концентрацией менее 3 нг/мл.
Рекомендуемый верхний предел терапевтической концентрации эверолимуса – 8 нг/мл.
У пациентов с печеночной недостаточностью при одновременном применении мощных индукторов и ингибиторов CYP3A4, при переходе на др. ЛФ и/или если доза циклоспорина значительно снижена, необходимо контролировать концентрацию эверолимуса в крови.
Концентрации эверолимуса при применении диспергируемых таблеток несколько ниже, чем при применении обычных таблеток.
Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (базальная концентрация менее 50 нг/мл).
Эверолимус не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина начинают через 1 мес после почечной трансплантации, что приводит к улучшению функции почек.
Рекомендуемая концентрация циклоспорина (через 2 ч после приема): 0-4 нед – 1000-1400 нг/мл; 5-8 нед – 700-900 нг/мл; 9-12 нед – 550-650 нг/мл; 13-52 нед – 350-450 нг/мл. При этом базальная концентрация циклоспорина должна составлять (нг/мл): 1-й мес – 125-353; 3-й мес – 46-216; 6-й мес – 22-142; 12-й мес – 33-89.
Очень важно (в раннем периоде после трансплантации), чтобы концентрации эверолимуса и циклоспорина не снижались ниже терапевтического диапазона, с целью минимизации риска отсутствия эффекта. До снижения дозы циклоспорина следует уточнить, что равновесная концентрация эверолимуса 3 нг/мл и более.
Существуют ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 50 нг/мл или концентрации циклоспорина в поддерживающей фазе менее 350 нг/мл.
Если пациент не переносит снижение дозы циклоспорина, то следует пересмотреть последующее использование эверолимуса.
У пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина для улучшения функции почек.
При ухудшении функции почек или если КК менее 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. Дозу циклоспорина устанавливают на основании его базальной концентрации.
При пересадке сердца имеются ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 175 нг/мл в первые 3 мес; менее 135 нг/мл – на 6-й мес; менее 100 нг/мл – после 6 мес.
Эверолимус применяют одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и ГКС.
Не рекомендуется совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.
Необходимо контролировать концентрации эверолимуса в крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.
В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований; необходимо свести к минимуму воздействие УФ-излучения, солнечного света, использовать соответствующие солнцезащитные средства. Риск возникновения кожных новообразований связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата.
Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций, особенно оппортунистических. Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.
В течение 3 мес после трансплантации рекомендуют проводить профилактику ЦМВ-инфекции (у пациентов с повышенным риском развития инфекции).
Совместное применение эверолимуса с циклоспорином (микроэмульсия) повышает содержание в сыворотке холестерина и ТГ, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов следует наблюдать с целью выявления гиперлипидемии, при необходимости проводить лечение гиполипидемическими ЛС и назначать соответствующую диету.
В случае выявления гиперлипидемии при назначении иммуносупрессивных ЛС, необходимо оценить соотношение риск/польза.
Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными ЛС.
Во время лечения всем пациентам рекомендуется контроль функции почек. При повышении КК следует решить вопрос о коррекции иммуносупрессивной терапии (уменьшение дозы циклоспорина).
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении др. ЛС, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек. Имеются ограниченные данные по применению эверолимуса у детей при трансплантации почек.
У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови.
Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 8 нед после окончания терапии.
Взаимодействие
Метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина, следовательно, применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется.
Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить его концентрацию в сыворотке.
Эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации ЛС, метаболизирующихся при участии этих ферментов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс.
Биодоступность эверолимуса значительно увеличивается при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).
Циклоспорин в виде микроэмульсии увеличивает AUC эверолимуса на 168% (46-365%) и Cmax – на 82% (25-158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса.
Клиническая значимость влияния эверолимуса на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.
Применение эверолимуса после многократных доз рифампицина (индуктор CYP3A4), повышает клиренс эверолимуса в 3 раза, уменьшает Cmax на 58% и AUC – на 63%.
Комбинированное применение эверолимуса с рифампицином не рекомендуется.
Прием однократной дозы эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (субстрат Р-гликопротеина) не оказывает клинического влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина, эверолимуса и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако эти результаты не учитывают действие др. ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и др. нежелательных явлений.
Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (флуконазол, эритромицин, верапамил, никардипин, дилтиазем, нелфинавир, индинавир, ампренавир) могут повышать концентрацию эверолимуса в крови.
Индукторы CYP3A4 (зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, невирапин) могут повышать метаболизм эверолимуса и снижать его концентрацию в крови.
Грейпфрутовый сок влияет на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать его одновременного применения с эверолимусом.
На фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.
Афинитор
Состав
В 1 таблетке эверолимуса 5 или 10 мг. Кросповидон, лактоза, гипромеллоза, моногидрат лактозы, бутилгидрокситолуол, магния стеарат, как вспомогательные вещества.
Форма выпуска
Таблетки 2,5; 5 и 10 мг.
Таблетки растворимые 2,3 и 5 мг.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика и фармакокинетика
Фармакодинамика
Противоопухолевый препарат, является ингибитором mTOR-киназы и специфически воздействует на комплекс mTORC1, который является регулятором синтеза белка, управляет ростом и пролиферацией клеток. Торможение его активности сопровождается потерей способности к передаче сигналов и остановкой клеточного цикла. Это подавляет пролиферацию не только опухолевых клеток, но кровеносных сосудов. В результате останавливается рост опухоли. У больных с прогрессирующим почечно-клеточным раком препарат снижал риск прогрессирования на 67% и увеличивал длительность жизни. У 36% не наблюдалось прогрессирования заболевания в течение полугода. Применение эверолимуса значительно улучшает качество жизни больных.
Фармакокинетика
При приеме внутрь Cmax в крови определяется через 1-2 ч. При приеме с жирной пищей уменьшается Cmax на 54%. Связывание с белками 74%. Равновесное состояние достигается за 2 недели ежедневного приема. T1/2 составляет 30 часов. В крови циркулирует в неизмененном виде и в виде 6 основных метаболитов, которые уступают по активности в 100 раз. Метаболиты выводятся преимущественно калом и мочой. У пациентов с не выраженными нарушениями функции печени величина AUC в 2 раза больше, чем у при нормальной функции печени. Значительного влияния возраста больных на клиренс активного вещества не выявлено.
Показания к применению
- нейроэндокринные опухоли легкого, ЖКТ и поджелудочной железы;
- почечно-клеточный рак (в случае неэффективности антиангиогенной терапии);
- гормонозависимый рак молочной железы у женщин в постменопаузе (комбинированная терапия с ингибитором ароматазы);
- субэпендимальные астроцитомы у детей старше 3 лет;
- ангиомиолипомапочки и туберозный склероз.
Противопоказания
- повышенная чувствительность;
- беременность;
- лактация;
- возраст до 18 лет;
- одновременное применение с индукторами CYP3A4.
С осторожностью назначается перед хирургическими вмешательствами, поскольку замедлятся заживление ран. А также пациентам с наследственной непереносимостью галактозы и лактазной недостаточностью. Во время лечения и в течение 2 месяцев после окончания лечения необходимо применять контрацептивы.
Побочные действия
Часто встречаемые побочные реакции:
Афинитор, инструкция по применению (Способ и дозировка)
Таблетки принимают внутрь 1 раз в день, предпочтительнее утром, натощак. Таблетки проглатывают целиком, не дробя, запивая большим количеством жидкости. Лечение длится до тех пор, пока есть клинический эффект. Обычно назначают Афинитор 10 мг, а при тяжелых нежелательных реакциях снижают дозу до 5 мг.
При применении с индукторами CYP3A4 доза постепенно повышается до 20 мг, а при прекращении терапии ими возвращаются к начальной дозе. Лицам пожилого возраста коррекция дозы не проводится. Также ее не проводят при нарушении функции почек. Дозу уменьшают до 5 мг у больных с нарушениями функции печени.
Передозировка
Случаи передозировки не известны. Даже при однократном приеме до 70 мг переносимость удовлетворительная. В случае передозировки назначается симптоматическое лечение.
Взаимодействие
На всасывание и выведение действующего вещества влияют препараты, которые взаимодействуют с CYP3A4 и Р-гликопротеином. Концентрация эверолимуса повышается при применении с ингибиторами изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина. В связи с чем следует избегать одновременного назначения сильных ингибиторов изофермента: кетоконазола, позаконазола, итраконазол, вориконазол, кларитромицина, ритонавира, нефазодона, саквинавира, атазанавира, индинавира.
Биодоступность эверолимуса возрастала при совместном применении с кетоконазолом. С осторожностью необходимо применять с умеренными ингибиторами изофермента: эритромицин, циклоспорин, верапамил, флуконазол, ампренавир, фосампренавир, дилтиазем. При применении вместе с ними дозу нужно уменьшать. Концентрация действующего вещества снижается при назначении с индукторами изофермента CYP3A4 (рифампицин, рифабутин, зверобой, преднизолон, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин, невирапин, эфавиренз), которые повышают его метаболизм, поэтому дозу препарата следует увеличить. Применение с аторвастатином, симвастатином и правастатином значимого взаимодействия не вызывало. In vitro активное вещество препарата ингибировало метаболизм циклоспорина.
Условия продажи
Условия хранения
Температура до 30°С.
Срок годности
Аналоги
Отзывы об Афиниторе
Результаты исследований эффектов Афинитора при различных новообразованиях показали перспективность его применения в монотерапии и в различных комбинациях. Он успешно зарекомендовал себя при лечении рака почки в качестве препарата 2-й линии. Позже был разрешен при лечении гигантоклеточных астроцитом и почечной ангиолипомиомы. Последним показанием к его применению стал метастатический РМЖ после проведенного курса лечения ингибиторами ароматазы. Введение в практику этого препарата позволило расширить возможности лечения. Во всех случаях он потенциально улучшал качество жизни больных. Вот некоторые из отзывов.
- «… У дочери туберозный склероз. Справиться с опухолями помог этот препарат».
- «… Рак почки, выявлены метастазы в легких, костях таза, позвонках. В течение 5 лет принимал различные противоопухолевые препараты, но метастатический процесс в легких прогрессировал. На седьмом году болезни назначена четвертая линия – Афинитор. Пью 19 месяцев и метастатический процесс остановился».
- «… После удаления почки по поводу рака принимала Авастин, Роферон. В виду плохой переносимости назначили этот препарат. За 2 месяца приема исчезли метастазы в поджелудочной железе и легких. Из побочных явлений беспокоят постоянные ячмени и кожный зуд».
- «… Моему папе прописали, пьет уже почти месяц. В последнее время появилась икота».
- «… У меня редкое заболевание ангиомиолипома почки и туберозный склероз. Принимала этот препарат 10 месяцев — опухоль уменьшилась наполовину».
Цена Афинитора, где купить
Купить Афинитор можно во многих аптеках. Стоимость 30 таблеток 10 мг составляет 174443 руб.
Афинитор
Показания к применению
Профилактика отторжения трансплантата у взрослых реципиентов трансплантата почки и сердца с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином (в виде микроэмульсии) и ГКС.
Возможные аналоги (заменители)
Действующее вещество, группа
Лекарственная форма
таблетки, таблетки диспергируемые
Можно ли разжевать, растолочь или сломать таблетку? А если в ней много компонентов? А если она покрыта оболочкой? Читать далее.
Противопоказания
Гиперчувствительность, детский возраст.
Как применять: дозировка и курс лечения
Внутрь, только с пищей или без нее (для минимальной вариабельности), сразу после трансплантации, одновременно с циклоспорином (микроэмульсия); таблетки проглатывают целиком, запивая стаканом воды (или в виде диспергируемых таблеток) по 0.75 мг 2 раза в сутки. Через 4-5 дней проводят коррекцию режима дозирования (на основе базальной концентрации эверолимуса).
При печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) дозу уменьшают в 2 раза (по сравнению со средней дозой) в случаях, когда имеется сочетание двух из показателей: билирубин более 34 мкмоль/л, альбумин менее 35 г/л, протромбиновое время более 1.3 по МНО (увеличение более 4 с). Дозу титруют, основываясь на терапевтический мониторинг.
Представителям негроидной расы (по ограниченной информации) может потребоваться более высокая доза для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах.
Фармакологическое действие
Иммунодепрессивное средство, ингибитор пролиферативного сигнала. Оказывает иммуносупрессивный эффект путем ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток, клональной экспансии, вызываемой интерлейкинами Т-клеток (интерлейкин-2, интерлейкин-15). Ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада сигнала приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.
На молекулярном уровне образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. Происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP, т.е. комплекс эверолимус-FКВР-12 связывается с FRAP.
FRAP – это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение его функций объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом.
Эверолимус имеет отличный от циклоспорина механизм действия. Комбинация эверолимуса с циклоспорином более эффективна, чем при изолированном использовании каждого из них.
Эверолимус ингибирует пролиферацию гемопоэтических и негемопоэтических клеток (гладкомышечных клеток).
Пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, запускаемая при повреждении эндотелиальных клеток, приводит к образованию неоинтимы, которая играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.
Побочные действия
Частота: очень часто (более 1/10), часто (более 1/100 и менее 1/10), нечасто (более 1/1000 и менее 1/100), редко (более 1/10 000 и менее 1/1000), очень редко (менее 1/10000).
Со стороны органов кроветворения: очень часто – лейкопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут); часто – тромбоцитопения (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), анемия (дозозависима, чаще при дозе 3 мг/сут), коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; нечасто – гемолиз.
Со стороны обмена веществ: очень часто – гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто – гипертриглицеридемия.
Со стороны ССС: часто – повышение АД, лимфоцеле (при трансплантации почки), флеботромбоз.
Со стороны дыхательной системы: часто – пневмония; нечасто – пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: часто – абдоминальная боль, диарея, тошнота, рвота.
Со стороны кожных покровов: часто – ангионевротический отек (при одновременном приеме ингибиторов АПФ), угри, осложнения со стороны хирургической раны; нечасто – сыпь.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто – миалгия.
Со стороны мочеполовой системы: часто – инфекции мочевыводящих путей; нечасто – некроз почечных канальцев, пиелонефрит, гипогонадизм у мужчин (снижение концентрации тестостерона, повышение концентрации ЛГ).
Прочие: часто – вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, сепсис, отеки, боль; нечасто – раневая инфекция, гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT, ГГТ.
Возможно (у пациентов, наблюдавшихся не менее 1 года) возникновение лимфом или лимфопролиферативных заболеваний (у 1.4% пациентов, получавших эверолимус по 1.5 мг или 3 мг/сут, в комбинации с др. иммунодепрессантами); злокачественных новообразований кожи (у 1.3% пациентов), др. типов малигнизации (у 1.2% пациентов).
Особые указания
Лечение должны проводить только врачи, имеющие опыт иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.
У пациентов с базальной концентрацией 3 нг/мл и более частота острого отторжения (почки и сердца) ниже, чем у пациентов с базальной концентрацией менее 3 нг/мл.
Рекомендуемый верхний предел терапевтической концентрации эверолимуса – 8 нг/мл.
У пациентов с печеночной недостаточностью при одновременном применении мощных индукторов и ингибиторов CYP3A4, при переходе на др. ЛФ и/или если доза циклоспорина значительно снижена, необходимо контролировать концентрацию эверолимуса в крови.
Концентрации эверолимуса при применении диспергируемых таблеток несколько ниже, чем при применении обычных таблеток.
Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (базальная концентрация менее 50 нг/мл).
Эверолимус не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина начинают через 1 мес после почечной трансплантации, что приводит к улучшению функции почек.
Рекомендуемая концентрация циклоспорина (через 2 ч после приема): 0-4 нед – 1000-1400 нг/мл; 5-8 нед – 700-900 нг/мл; 9-12 нед – 550-650 нг/мл; 13-52 нед – 350-450 нг/мл. При этом базальная концентрация циклоспорина должна составлять (нг/мл): 1-й мес – 125-353; 3-й мес – 46-216; 6-й мес – 22-142; 12-й мес – 33-89.
Очень важно (в раннем периоде после трансплантации), чтобы концентрации эверолимуса и циклоспорина не снижались ниже терапевтического диапазона, с целью минимизации риска отсутствия эффекта. До снижения дозы циклоспорина следует уточнить, что равновесная концентрация эверолимуса 3 нг/мл и более.
Существуют ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 50 нг/мл или концентрации циклоспорина в поддерживающей фазе менее 350 нг/мл.
Если пациент не переносит снижение дозы циклоспорина, то следует пересмотреть последующее использование эверолимуса.
У пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина для улучшения функции почек.
При ухудшении функции почек или если КК менее 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. Дозу циклоспорина устанавливают на основании его базальной концентрации.
При пересадке сердца имеются ограниченные данные по применению эверолимуса при базальной концентрации циклоспорина менее 175 нг/мл в первые 3 мес; менее 135 нг/мл – на 6-й мес; менее 100 нг/мл – после 6 мес.
Эверолимус применяют одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и ГКС.
Не рекомендуется совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (рифампицин, рифабутин), за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза терапии превышает потенциальный риск.
Необходимо контролировать концентрации эверолимуса в крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.
В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований; необходимо свести к минимуму воздействие УФ-излучения, солнечного света, использовать соответствующие солнцезащитные средства. Риск возникновения кожных новообразований связан скорее с длительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с использованием конкретного препарата.
Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций, особенно оппортунистических. Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.
В течение 3 мес после трансплантации рекомендуют проводить профилактику ЦМВ-инфекции (у пациентов с повышенным риском развития инфекции).
Совместное применение эверолимуса с циклоспорином (микроэмульсия) повышает содержание в сыворотке холестерина и ТГ, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентов следует наблюдать с целью выявления гиперлипидемии, при необходимости проводить лечение гиполипидемическими ЛС и назначать соответствующую диету.
В случае выявления гиперлипидемии при назначении иммуносупрессивных ЛС, необходимо оценить соотношение риск/польза.
Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных явлений, вызванных вышеуказанными ЛС.
Во время лечения всем пациентам рекомендуется контроль функции почек. При повышении КК следует решить вопрос о коррекции иммуносупрессивной терапии (уменьшение дозы циклоспорина).
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении др. ЛС, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек. Имеются ограниченные данные по применению эверолимуса у детей при трансплантации почек.
У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови.
Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 8 нед после окончания терапии.
Взаимодействие
Метаболизируется при участии изофермента CYP3A4, является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина, следовательно, применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется.
Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить его концентрацию в сыворотке.
Эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации ЛС, метаболизирующихся при участии этих ферментов. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс.
Биодоступность эверолимуса значительно увеличивается при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).
Циклоспорин в виде микроэмульсии увеличивает AUC эверолимуса на 168% (46-365%) и Cmax – на 82% (25-158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция дозы эверолимуса.
Клиническая значимость влияния эверолимуса на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.
Применение эверолимуса после многократных доз рифампицина (индуктор CYP3A4), повышает клиренс эверолимуса в 3 раза, уменьшает Cmax на 58% и AUC – на 63%.
Комбинированное применение эверолимуса с рифампицином не рекомендуется.
Прием однократной дозы эверолимуса с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (субстрат Р-гликопротеина) не оказывает клинического влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина, эверолимуса и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако эти результаты не учитывают действие др. ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и др. нежелательных явлений.
Умеренные ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (флуконазол, эритромицин, верапамил, никардипин, дилтиазем, нелфинавир, индинавир, ампренавир) могут повышать концентрацию эверолимуса в крови.
Индукторы CYP3A4 (зверобой продырявленный, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз, невирапин) могут повышать метаболизм эверолимуса и снижать его концентрацию в крови.
Грейпфрутовый сок влияет на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать его одновременного применения с эверолимусом.
На фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.
Афинитор ® (Afinitor ® )
Владелец регистрационного удостоверения:
Произведено:
Первичная упаковка:
Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества:
Лекарственная форма
рег. №: ЛП-001690 от 03.05.12 – Бессрочно Дата перерегистрации: 16.09.19
![]() |
Афинитор ® |
Форма выпуска, упаковка и состав препарата Афинитор ®
Таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, плоские, продолговатые, с фаской, с тиснением “NVR” на одной стороне и “LCL” – на другой.
1 таб. | |
эверолимус* | 2.5 мг |
* стабилизированный с помощью 0.2% бутилгидрокситолуола – 0.005 мг.
Вспомогательные вещества: лактоза – 71.875 мг, кросповидон – 25 мг, гипромеллоза – 22.5 мг, лактозы моногидрат – 2.45 мг, магния стеарат – 0.625 мг, бутилгидрокситолуол – 0.055 мг.
10 шт. – блистеры (3) – пачки картонные.
Фармакологическое действие
Иммунодепрессант, ингибитор передачи пролиферативного сигнала. Иммуносупрессивное действие обусловлено ингибированием антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G 1 клеточного цикла.
На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR ), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP – это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них.
Помимо влияния на Т-клетки, эверолимус ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.
Эверолимус является активным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.
У пациентов с распространенным и/или метастатическим почечно-клеточным раком, прогрессирующим после предшествующей терапии ингибиторами тирозиновых киназ и/или цитокинами, эверолимус достоверно снижал риск прогрессирования заболевания и смерти больных на 67%. При применении эверолимуса выживаемость больных без прогрессирования заболевания составила 4.9 месяцев. В течение 6 месяцев у 36% больных, получавших эверолимус, не отмечалось прогрессирования заболевания. Считается, что применение эверолимуса позволяет значительно улучшить качество жизни пациентов (оценивалось влияние симптомов заболевания на различные сферы жизни пациента).
Фармакокинетика
После приема внутрь C max достигается через 1-2 ч. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг.
Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. V d в конечной фазе у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342±107 л.
Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и О-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус.
После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.
У пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) AUC эверолимуса увеличивалась. Показатель AUC положительно коррелировал с концентрацией сывороточного билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно коррелировал с концентрацией сывороточного альбумина. Если концентрация билирубина составляла > 34 мкмоль/л, протромбиновое время >1.3 INR (пролонгирование > 4 сек) и/или концентрация альбумина составляла 2 ) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10.2±3.0 л/ч/м 2 , T 1/2 – 30±11 ч.
У реципиентов почки и сердца в течение 6 мес после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.
Трансплантация почки | |||||
С 0 (нг/мл) | ≤3.4 | 3.5-4.5 | 4.6-5.7 | 5.8-7.7 | 7.8-15 |
Отсутствие отторжения | 68% | 81% | 86% | 81% | 91% |
Тромбоцитопения ( 9 /л) | 10% | 9% | 7% | 14% | 17% |
Трансплантация сердца | |||||
С 0 (нг/мл) | ≤3,5 | 3.6-5.3 | 5.4-7.3 | 7.4-10.2 | 10.3-21.8 |
Отсутствие отторжения | 65% | 69% | 80% | 85% | 85% |
Тромбоцитопения ( 9 /л) | 5% | 5% | 6% | 8% | 9% |
Показания активных веществ препарата Афинитор ®
Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию (циклоспорин и ГКС).
Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак (при неэффективности антиангиогенной терапии).
Открыть список кодов МКБ-10
Код МКБ-10 | Показание |
Z94 | Наличие трансплантированных органов и тканей |
Режим дозирования
В качестве средства профилактики отторжения трансплантата рекомендуемая начальная доза для взрослых с почечными и сердечными трансплантатами составляет по 750 мкг 2 раза/сут. Применение следует начинать как можно скорее после трансплантации. Принимают в одно и то же время с циклоспорином в специальной лекарственной форме. Может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4-5 дней.
В качестве противоопухолевого средства применяют в дозе 10 мг 1 раз/сут ежедневно. Лечение проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых побочных реакций следует снизить дозу до 5 мг/сут и/или временно прекратить терапию. При применении одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами Р-гликопротеина дозу эверолимуса следует уменьшить до 5 мг/сут. При развитии тяжелых и/или труднопереносимых побочных реакций у пациентов, получающих препарат одновременно с умеренными ингибиторами CYP3A4 и ингибиторами Р-гликопротеина, дозу эверолимуса следует уменьшить до 5 мг/сут через день. При одновременном применении эверолимуса с сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина доза может быть повышена постепенно с 10 мг/сут до 20 мг/сут (величина пошагового увеличения дозы – 5 мг). При прекращении терапии сильными индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина эверолимус следует применять в дозе, которая применялась до начала лечения индукторами CYP3A4 или индукторами Р-гликопротеина.
У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени (класс В по классификации Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить до 5 мг/сут.
Побочное действие
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто – лейкопения; часто – тромбоцитопения, анемия, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; иногда – гемолиз.
Со стороны эндокринной системы: иногда – гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ).
Со стороны обмена веществ: очень часто – гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто – гипертриглицеридемия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – повышение АД, лимфоцеле, венозный тромбоз.
Со стороны дыхательной системы: часто – пневмония; иногда – пневмонит.
Со стороны пищеварительной системы: часто – боли в животе, диарея, тошнота, рвота; иногда – гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT , ГГТ.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – ангионевротический отек, акне, осложнения со стороны хирургической раны; иногда – сыпь.
Со стороны костно-мышечной системы: иногда – миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: часто – инфекции мочевых путей; иногда – некроз почечных канальцев, пиелонефрит.
Прочие: часто – отек, боль, вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда – раневая инфекция.
В контролируемых клинических исследованиях, в которых пациентов наблюдали не менее одного года, сообщалось о возникновении лимфом или лимфопролиферативного заболевания в 1.4% случаев при применении эверолимуса с другими иммунодепрессантами; злокачественные новообразования кожи (1.3%); другие типы малигнизации (1.2%).
Противопоказания к применению
Применение при беременности и кормлении грудью
Данные по применению при беременности отсутствуют. Не следует применять эверолимус при беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения и в течение 8 недель после окончания терапии.
Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком у человека. При необходимости применения эверолимуса в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс.
Применение при нарушениях функции печени
Применение при нарушениях функции почек
Особые указания
В период лечения рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении содержания сывороточного креатинина следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина. Следует с осторожностью применять одновременно другие лекарственные средства, которые могут нарушать функцию почек.
Не рекомендуется одновременное применение с сильными ингибиторами CYP3А4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир) и индукторами (например, рифампицин, рифабутин), за исключением случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает потенциальный риск. Рекомендуется контролировать концентрации эверолимуса в цельной крови при одновременном применении с индукторами или ингибиторами CYP3A4 и после их отмены.
Эверолимус не изучен у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени.
В период лечения следует контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований. Следует регулярно контролировать состояние пациентов для выявления кожных новообразований, рекомендовать сведение к минимуму воздействие ультрафиолетового излучения, солнечного света и использовать соответствующие солнцезащитные средства.
С осторожностью применять у пациентов с гиперлипидемией. В период лечения следует контролировать содержание в крови холестерина и триглицеридов. Следует оценивать соотношение риск/польза продолжения терапии эверолимусом у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибраты, следует наблюдать на предмет развития нежелательных реакций, вызванных применением указанных лекарственных средств.
Чрезмерная иммуносупрессия предрасполагает к развитию инфекций (в т.ч. оппортунистических). Имеются сообщения о развитии фатальных инфекций и сепсиса.
В течение 3 мес после трансплантации рекомендуется профилактика развития цитомегаловирусной инфекции, особенно у пациентов с повышенным риском ее развития.
Пациентам, получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, требуется клинический контроль с целью своевременного выявления рабдомиолиза.
В период лечения эверолимусом не следует применять живые вакцины.
Лекарственное взаимодействие
На абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином. Сочетанное применение эверолимуса с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется. Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов.
Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина).
При изучении лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина (индуктор CYP3A4), при последующем применении эверолимуса в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса эверолимуса и уменьшение С mах на 58% и AUC – на 63% (данная комбинация не рекомендуется).
Умеренные ингибиторы CYP3А4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, в т.ч. противогрибковые средства: флуконазол; антибиотики группы макролидов (эритромицин); блокаторы кальциевых каналов (верапамил, никардипин, дилтиазем); ингибиторы протеазы (нелфинавир, индинавир, ампренавир).
Индукторы CYP3А4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови, в т.ч. зверобой продырявленный, противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); препараты для лечения ВИЧ (эфавиренз, невирапин).
Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность изоферментов CYP и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать употребления этих соков на фоне применения эверолимуса.
Поскольку иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации, на фоне лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной.
Афинитор
Инструкция по применению
Статистика и факты
Препарат Афинитор является инновационным средством с иммуносупрессивным и противоопухолевым действием. Выпускается Швейцарской компанией. Основное заболевание, при котором назначают это лекарственное средство – рак почки – это злокачественное новообразование (чаще всего карцинома), развивающееся или из эпителия проксимального отдела нефрона (канальцев) и собирательных трубочек со стенками, построенными из высоких кубических клеток, или из эпителия чашечно-лоханочной системы.
Заболеваемость – 250 тыс. новых случаев каждый год. Смертность – 100 тыс. человек. С каждым годом растёт число впервые выявленных больных. Специалисты считают, что это связано с прогрессированием диагностических методов исследования и условий для обнаружения заболевания. Рак одного или обоих главных органов мочевыделительной системы составляет не больше 5% от всех злокачественных онкологических патологий, у мужчин встречается почти в два раза чаще, чем у женщин. Процент пациентов, которые остаются в живых после пяти лет от выявления рака – около 60%. Существуют доказанные факторы риска, повышающие возможность развития карциномы главного органа мочевыделительной системы: – мужской пол (объясняется тем, что мужчины более подвержены вредным привычкам); – курение (может повышать риск в полтора раза); – ожирение всех степеней; – проведение множества процедур гемодиализа у пациентов с ХПН. Так называемая «искусственная почка».
Метастазирование происходит двумя путями: с током крови (гематогенным) и лимфы (лимфогенным). Отдаленные метастазы, распространяющиеся за пределы пораженного органа, свидетельствуют о запущенности процесса. На момент установления диагноза такая картина наблюдается у 25% пациентов, поэтому важна своевременная диагностика и проведение диспансеризации населения. Метастазировать могут как огромного размера опухоли, так и скромные по величине. В первую очередь очаги такого поражения ищут в костях, легких, печени.
Фармакологическая группа
Афинитор – ингибитор протеинкиназы, применяемый в онкологии для нарушения роста, развития, прогрессирования истинных опухолей.
Форма выпуска
Препарат выпускается в наиболее удобной к применению форме – в виде таблеток (доза активного вещества – 2,5 мг./5 мг./10 мг.) в количестве 10 штук в трех блистерах.
Компонентный состав
– Действующее вещество – эверолимус со сложной химической структурой. – Вспомогательные компоненты, для придания лекарственной формы.
Фармакологическое действие препарата
Эверолимус принадлежит к классу веществ, обеспечивающих искусственную иммуносупрессию. Первоначально он действует на антигены, которые связываются с Т-клетками и активируют процессы разрастания ткани. Образует комплекс с белком, на молекулярном уровне ингибирует многократное деление клетки, отобранной антигеном. Помимо Т-лимфоцитов, эверолимус в целом ингибирует любые пролиферирующие клетки, разрастание эндотелия, фибробластов.
После приема таблетки per os Афинитор быстро всасывается, распределяется, связываясь с белками плазмы крови. Имеет место накопление концентрации активного вещества пропорционально принятой дозе. Проникает через гематоэнцефалический барьер. В кровотоке циркулирует эверолимус, превращаясь в метаболиты. Время, необходимое для потери половины фармакологических свойств – 30 часов.
Спектр показаний, МКБ-10
Рак почки относится к классу новообразований, имеет коды международной классификации С64 и С65. Рассматриваемый противоопухолевый препарат применим к С64 (злокачественные новообразования, не включающие рак в лоханочно-чашечной системе), а кроме патологии почки – к С25, С50, С71, С34, D13.6, D30. Злокачественные новообразования, показанные для терапии данным лекарственным средством: – почечно-клеточные при ранее проведенной антиангиогенной терапии, не принесшей положительных результатов; – мочевых органов: мочеточников, мочевого пузыря, уретры; – поджелудочной железы нейроэндокринного происхождения: тела, головки, хвоста и т. д.; – молочной железы после предварительной гормонотерапии только у женщин, пребывающих в постменопаузе; – бронхов и легкого: главных бронхов, верхней доли легкого, нижней, средней и т. д.; – головного мозга: лобной, височной долей, желудочка и т. д.
Спектр противопоказаний
– Повышенная индивидуальная чувствительность к эверолимусу и вспомогательным веществам, необходимым для придания лекарственной формы. – Цирроз печени у детей с гигантоклеточными астроцитомами. Для классификации используется оценка степени тяжести по Чайлду-Пью: компенсированный, субкомпенсированный и декомпенсированный. В случае других злокачественных новообразований использование данного средства для детей исключено. – Цирроз печени у лиц старше 18 лет с тем же диагнозом со степенью тяжести, соответствующей декомпенсации. – Возраст младше 18 лет, кроме детей старше 3 лет с диагнозом гигантоклеточной астроцитомы.
Побочные действия Афинитора
– аллергические реакции в виде покраснения кожных покровов, сыпи, сопровождающейся зудом; – учащение стула; – присоединение инфекции; – чувство разбитости, слабости, снижение работоспособности;
– воспалительные заболевания слизистых ротовой полости; – головные боли различной локализации и степени выраженности; – изменение аппетита вплоть до анорексии; – скопление жидкости в тканях; – кровотечение из носа; – неинфекционный пневмонит.
Способ и особенности применения, доза
Рекомендуемая суточная доза – 10 мг., это или четыре таблетки из упаковки с дозой активного вещества 2,5 мг., или одна – из коробки с пометкой 10 мг., или две таблетки по 5 мг. Принимать per os 1 раз в сутки до приёма пищи, на пустой желудок, запивать необходимым количеством воды. Таблетки не разжевывать. Необходим регулярный контроль состояния и быстрое обнаружение побочных действий. В случае признаков токсичности обратиться к специалисту для смены лекарства, прекращения терапии или снижения дозы.
Особые указания
Терапию Афинитором проводить только по назначению врача-онколога и при регулярном контроле состояния: определять концентрацию мочевины в крови, протеинурию, сахар, сдавать клинический анализ крови. Так как лекарственное средство обладает свойством подавлять иммунные ответы организма, часто присоединяется инфекция: вирусная, бактериальная, грибковая. Пациенты должны быть проинформированы специалистом о высоком риске ее развития. Перед началом применения необходимо просанировать все очаги инфекции. При развитии стоматита и воспаления слизистых оболочек ротовой полости использовать местную терапию, не применяя средств, содержащих спирт или перекись водорода. Детям до 18 лет назначение препарата противопоказано, за исключением установления диагноза субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомы в возрасте с 3 лет. Так как нередко на фоне приема развиваются нежелательные осложнения со стороны нервной системы (разбитость, сонливость, слабость), следует внимательно управлять автотранспортом и быть осторожным при выполнении деятельности, требующей повышенной концентрации внимания. При заболеваниях печени с декомпенсацией использование противопоказано. Субкомпенсированная печеночная недостаточность требует снижения дозы до 5 мг. в сутки. Пожилым пациентам принимать по стандартной схеме.
При беременности и до прекращения кормления грудью
Передозировка Афинитором
Нет сведений о случаях приема средства в дозах больше рекомендуемых. Возможны проявления, схожие с симптомами из пункта про побочные действия. Лечение – симптоматическое.
Одновременное применение с другими лекарствами и совместимость с алкогольсодержащими напитками
Не принимать одновременно с: противогрибковым Кетоконазолом, Итраконазолом, с антибиотиком-макролидом Кларитромицином, Эритромицином, «Серзоном», антиретровирусным средством Ритонавиром, Атазанавиром, антиангинальным Верапамилом, иммунодепрессантом Циклоспорином и другими. Полный список лекарственных средств, не рекомендованных к приему совместно с Афинитор, заявлен в инструкции по применению. Во время терапии данным лекарственным средством употребление алкоголя противопоказано, во избежание развития нежелательных эффектов.
Условия хранения
Требует оптимальные условия для хранения, включающие такие пункты, как: соблюдение сухого температурного режима до 30 градусов, использование до истечения срока годности – 3 года, недоступность для детей.
Отпуск из аптек
Официально приобретение данного противоопухолевого препарата возможно в аптечной сети с предоставлением рецепта провизору.
Аналоговые лекарственные средства
Противоопухолевые средства со схожим составом, предназначением или фармакологическим действием: «Сертикан», «Эверолимус 2%».
Лицензия аптеки ЛО-77-02-010329 от 18 июня 2019 г.